Ketoconazol: Abschied von der oralen Anwendung

London – Ketoconazol, das erste synthetische oral verfügbare Antimykotikum, ist längst von neueren, besseren Wirkstoffen verdrängt worden. Jetzt will die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) die orale Formulierung aufgrund der nachgewiesenen Hepatotoxizität ganz verbieten. Die US-Arzneimittelagentur (FDA) beschränkt sich dagegen auf Warnhinweise für die Ärzte und einen Medication Guide für die Patienten. Die topischen Präparate sind nicht von den Einschränkungen betroffen.

Ketoconazol wurde Anfang der 1980er Jahre als zweites oral verfügbares Antimykotikum (nach Griseofulvin, das aber nur gegen Dermatophyten wirkte) eingeführt. Es ist das erste moderne Breitband-Antimykotikum. Zunächst konkurrenzlos, wurde es bald von Fluconazol und Itraconazol verdrängt. In Deutschland ist vor einigen Jahren die letzte Tablettenformulierungen vom Markt genommen worden – mit der Folge, dass Nizoral nicht mehr oral verfügbar ist.

Ebenso wie Terzolin wird es nur noch als Externum für die Anwendung auf Haut und Kopfhaut angeboten. Dies wurde von Endokrinologen bedauert, die Ketoconazol gelegentlich „Off-label“ zur Behandlung des Cushing-Syndroms einsetzen. Ketoconazol hemmt die Synthese der Glukokortikoide in der Nebennierenrinde und hat sich als Option für Patienten bewährt, bei denen eine operative Entfernung des verursachenden Tumors nicht möglich war oder erfolglos geblieben ist. Bisher konnten die Patienten das Mittel über die internationale Apotheke beziehen, was künftig schwieriger werden könnte, da Ketoconazol demnächst in Europa nicht mehr erhältlich sein wird.

Die französische Arzneibehörde ANSM hat Ketoconazol in der oralen Formulierung bereits verboten. Als Grund wurde eine erhöhte Rate von Leberschäden angegeben. Angesichts neuerer besser verträglicher Mittel wie Fluconazol und Itraconazol - die allerdings auch nicht frei von hepatotoxischen Nebenwirkungen sind – wurde das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Ketoconazol als negativ eingestuft.

Dieser Haltung hat sich jetzt auch der Ausschuss für Humanarzneimittel der EMA angeschlossen, die jetzt ein europaweites Verbot fordert. Den nationalen Arzneimittel­agenturen wird allerdings freigestellt, eine Verwendung zur Behandlung des Cushing-Syndroms zu erlauben. Topische Präparate sind nicht vom Verbot betroffen. Die Resorption des Wirkstoffs über die Haut soll so gering sein, dass eine Leberschädigung nicht zu befürchten ist.

In den USA wird Nizoral nicht verboten. Dort wurden nach Angaben der FDA 2012 noch 5,2 Millionen Rezepte ausgestellt, davon 609.000 oder 12 Prozent für die orale Formu­lierung. Das orale Nizoral ist in den USA ein Reservemedikament für Patienten, die auf andere Antimykotika nicht ansprechen. Die FDA nennt als mögliche Indikationen Blastomykose, Coccidioidomykose, Histoplasmose, Chromomykose und Paracocci­dioidomykose.

Warnhinweise in den Fachinformationen sollen künftig sicherstellen, dass die Anwen­dung auf alternativlose Fälle beschränkt bleibt und ein Medication Guide soll die Patien­ten vor den Gefahren warnen. Diese bestehen laut FDA in einem Risiko von 1 zu 500 auf symptomatische Leberschäden mit der Gefahr, dass eine Lebertransplantation notwen­dig werden kann. Auch andere Antimykotika können ein Leberversagen auslösen, doch in den Transplantationszentren werden laut FDA überproportional viele Patienten gesehen, die mit Ketoconazol behandelt worden waren.

Die FDA weist auch auf das hohe Risiko von Arzneimittelwechselwirkungen hin. Ketoconazol sei einer der stärksten Inhibitoren des Cytochrom P450 3A4 Isoenzyms, was bei einer Reihe von anderen Medikamenten, die über dieses Enzym abgebaut werden, schnell zu Überdosierungen führen kann. Die Inhibition von P450-Enzymen erklärt auch die verminderte Bildung von Steroiden in der Nebennierenrinde. Neben den erwünschten Effekten beim Morbus Cushing kann dies unerwünschte Nebenwirkungen zur Folge haben wie eine Gynäkomastie bei Männer und Menstruationsbeschwerden bei Frauen. © rme/aerzteblatt.de