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Medizin

Amyloidose: Mikro-RNA bremst Trans­thyretin-Synthese

Donnerstag, 29. August 2013

Porto – Die Synthese von genetisch verändertem Transthyretin in der Leber, dessen Ablagerungen in Nerven, Herz, Nieren und anderen Geweben eine tödlich verlaufende Amyloidose auslöst, konnte in einer Phase-1-Studie im New England Journal of Medicine (2013; 369: 819-829) mittels RNA-Interferenz deutlich vermindert werden.

Die RNA-Interferenz ist ein Schutzmechanismus von Zellen, mit dem gezielt die Bildung bestimmter Proteine ausgeschaltet werden kann. Dies geschieht durch Bildung kurzer RNA-Moleküle, die sich an die Boten-RNA eines „unerwünschten“ Gens anlegen und damit zur Vernichtung freigeben. Man vermutet, dass die RNA-Interferenz in der Natur ein Abwehrmechanismus gegen Viren und andere Krankheitserreger ist.

Doch das erst Ende der 90er Jahre entdeckte Prinzip (das bereits 2006 mit dem Nobelpreis geehrt wurde), könnte zur Behandlung von genetischen Erkrankungen genutzt werden, bei denen es zur Bildung von „unerwünschten“ Proteinen kommt. Zu diesen Erkrankungen gehört die Transthyretin-Amyloidose.

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Transthyretin ist ein Transporteiweiß für das Schilddrüsenhormon Thyroxin im Blut. Transthyretin wird überwiegend in der Leber (zum geringen Anteil aber auch im Zentralnervensystem und im Auge) gebildet. Bereits in der unveränderten Form zeigt Transthyretin eine Tendenz zur Ablagerung als Amyloid im Gewebe, beispielsweise im Herzmuskel.

Transthyretin ist hier die Ursache einer kardialen Alters-Amyloidose. Mutationen steigern die Neigung zur Ablagerung im Gewebe beträchtlich – mit gefährlichen Folgen. Die 32 Patienten, die Teresa Coelho vom Hospital Geral de Santo António in Porto behandelte, hatten im Mittel schon im Alter von 37 Jahren ausgedehnte Amyloidablagerungen im Gewebe, die ihre Lebenserwartung deutlich einschränken.

In der jetzt publizierten Studie wurden sie mit einem Präparat der US-Firma Alnylam Pharmaceuticals aus Cambridge behandelt, die sich auf die Entwicklung von Therapien auf der Basis der RNA-Interferenz spezialisiert hat. Das Präparat besteht aus „Small interfering“-RNA-Molekülen (kurz siRNA), die die Boten-RNA von Transthyretin zum „Schweigen“ bringen sollen. Damit sie nicht im Serum abgebaut werden und in ausreichender Konzentration die Leber erreichen, sind sie in Lipidnanopartikeln verpackt.

In der ersten Behandlungsserie wurden alle 32 Patienten mit der ersten Version des Präparats behandelt, in der zweiten Serie wurde eine verbesserte Version des Präparats an 17 gesunden Probanden erprobt. Beide Male kam es zu einer deutlichen Reduktion der Transthyretin-Konzentration im Serum. Bei den Patienten mit Transthyretin-Amyloidose war die Konzentration nach 7 Tagen im Mittel um 38 Prozent gefallen.

Bei dem zweiten, verbesserten Präparat wurde sogar eine Reduktion um über 80 Prozent erzielt, obwohl die Dosis niedriger war. Bei den Patienten wurde sowohl die Produktion des gesunden wie auch des mutierten Proteins in der Leber gesenkt, womit das Ideal einer ausschließlichen Hemmung der mutierten Proteine noch nicht erreicht wurde.

In beiden Studien wurde das Präparat nur ein einziges Mal gegeben. Schwerwiegende Komplikationen sind nicht aufgetreten, so dass die klinische Entwicklung fortgesetzt werden kann. Die Wirkungsdauer der einzelnen Dosis war auf etwa einen Monat beschränkt. Die Therapie müsste deshalb regelmäßig wiederholt werden. Ob sie die Ablagerungen stoppen kann, lässt sich nicht vorhersagen.

Der Hersteller will dies in einer 15-monatigen Studie prüfen. In der Entwicklung sind weitere siRNA zur Behandlung von Hämophilie, Porphyrie, Hypercholesterinämie, Beta-Thalassämie, Eisenspeicherkrankheiten, Alpha-1-Antitrypsin-Mangel, Complement-Störungen und anderen Erkrankungen. Dies deutet an, wie enorm groß die Bandbreite des neuen Therapieprinzips ist, sollte es sich denn als effektiv und sicher erweisen. © rme/aerzteblatt.de

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