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Medizin

Alogliptin und Saxagliptin (weitgehend) ohne kardiale Vorteile oder Risiken

Montag, 2. September 2013

Farmington – Die von der US-Arzneibehörde FDA neuerdings geforderten Post-Marke­tingstudien haben die kardiovaskuläre Sicherheit der beiden Dipeptidylpeptidase 4-Inhibitoren Alogliptin und Saxagliptin bestätigt, wenn auch mit einem kleinen Fragezeichen bei Saxagliptin. Zur Enttäuschung der Kardiologen liefern beide Studien keinerlei Hinweis für die von Antidiabetika erhoffte protektive Wirkung gegenüber Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Die Kontroverse um mögliche kardiovaskuläre Risiken von Rosiglitazon – das in den USA nur unter Einschränkungen verordnet werden kann und in Europa vom Markt genommen wurde – hat die US-Arzneibehörde 2008 bewogen, von den Herstellern neuer oraler Antidiabetika Phase-4-Studien einzufordern.

Dort müssen die Hersteller die kardiovaskuläre Sicherheit ihrer Medikamente belegen. Zu den betroffenen Wirkstoffen gehören die Dipeptidylpeptidase 4-Inhibitoren Alogliptin und Saxagliptin. Auf der Jahrestagung der European Society of Cardiology in Amsterdam stellten die Hersteller jetzt die von der FDA einforderten Studienergebnisse vor.

An der „Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin versus Standard of Care“ oder EXAMINE-Studie hatten 5.380 Typ-2-Diabetiker teilgenommen, die bereits an einem akuten koronaren Syndrom erkrankt waren. Sie wurden über median 18 Monate mit Alogliptin oder Placebo behandelt. Primärer Endpunkt war der Composite aus kardiovaskulärem Todesfall, Herzinfarkt oder Schlaganfall.

Er trat unter Alogliptin bei 305 Patienten (11,3 Prozent) auf gegenüber 316 Patienten (11,8 Prozent) im Placebo-Arm. William White von der University of Connecticut School of Medicine in Farmington und Mitarbeiter errechnen im New England Journal of Medicine (2013; doi: 10.1056/NEJMoa1305889) eine Hazard Ratio von 0,96, die das Kriterium der Non-Inferiorität erfüllt und damit den Anforderung der FDA genügt.

Viele Kardiologen hatten sich jedoch mehr erhofft. Da kardiovaskuläre Erkrankungen zu den häufigsten Spätkomplikationen des Typ 2-Diabetes gehören und der Herzinfarkt in dieser Gruppe eine wichtige Todesursache ist, wurde von der Blutzucker-senkenden Therapie (Alogliptin senkte den Blutzuckerlangzeitwert HbA1c um 0,33 Prozentpunkte gegenüber einer Verschlechterung im 0,03 Punkte im Placebo-Arm) eine Reduktion der kardiovaskulären Ereignisse erwartet.

Dass diese nicht eintrat, ist deshalb eine kleine Enttäuschung, auch wenn die Erwartungen in diesem Punkt vielleicht zu hochgesteckt waren. White äußert die Hoffnung, dass sich dieser Effekt der Blutzuckersenkung vielleicht in den nächsten Jahren noch einstellen werde.

An der „Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus“ oder SAVOR-Studie hatten an 788 Zentren in 26 Ländern sogar 16.492 Patienten mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko (und teilweise bereits eingetretenen Ereignissen) teilgenommen. Sie wurden über median 2,1 Jahre mit Saxagliptin oder Placebo behandelt.

Primärer Endpunkt war wie in der EXAMINE-Studie der Composite aus kardiovaskulärem Todesfall, Herzinfarkt oder Schlaganfall. Er trat unter Saxagliptin bei 613 Patienten (7,3 Prozent) und im Placebo-Arm bei 609 Patienten (7,2 Prozent) ein, was ebenfalls die Kriterien der Non-Inferiorität erfüllt, wie das Team um Deepak Bhatt vom Boston Healthcare System im New England Journal of Medicine (2013; doi: 10.1056/NEJMoa1307684) vorrechnet.

Auch im erweiterten sekundären Endpunkt, der zusätzlich Hospitalisierungen aufgrund von instabiler Angina, koronare Revaskularisierungen oder einer Herzinsuffizienz einschloss, gab es keine Unterschiede. In einem Punkt wurde jedoch ein möglicherweise sicherheitsrelevantes Signal gefunden: Unter der Therapie mit Saxagliptin wurden 3,5 Prozent der Patienten wegen einer Herzinsuffizienz hospitalisiert gegenüber 2,8 Prozent im Placebo-Arm.

Dies ergibt eine Hazard Ratio von 1,27, die bei einem 95-Prozent-Konfidenzintervall von 1,07 bis 1,51 statistisch signifikant ist, und es bleibt abzuwarten, wie die Arzneibehörden darauf reagieren werden. Bhatt hält trotz der Signifikanz einen Zufall für möglich. Dies ist eine mögliche Interpretation, da aus Gründen der Statistik mit der Zahl der untersuchten Parameter die Wahrscheinlichkeit eines „Ausreißers“ steigt. Es ist aber auch denkbar, dass die Arzneibehörden den Einsatz des Medikaments bei Patienten mit schwacher Herzleistung einschränken werden.

Die eigentliche Enttäuschung ist aber auch hier, dass die blutzuckersenkende Wirkung – der Anteil der Patienten, die das HbA1c-Ziel von unter 7 Prozent erreichten, konnte von 27,9 auf 36,2 Prozent erhöht werden – keine günstigen Auswirkungen auf die kardio­vaskuläre Prognose der Patienten hatte. Immer mehr Kardiologen dürften deshalb daran zweifeln, dass die Blutzuckersenkung hier langfristig einen Effekt hat, auch wenn Bhatt darauf verweist, dass eine solche Wirkung in der United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) auch erst nach etwa zehn Jahren zu beobachten war.

Eine andere Interpretation wäre, dass bei den Patienten mit Typ 2-Diabetes nicht nur auf den Blutzucker geachtet werden sollte, sondern auch die Auswirkung auf die Lipidwerte beachtet werden müssen. © rme/aerzteblatt.de

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