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Medizin

Schmerzlos durch Mutation im Natriumkanal

Montag, 16. September 2013

Jena – Eine sogenannte Gain-of-function-Mutation in einem Natriumkanal in der Membran von Nervenzellen, die die Weiterleitung von Signalen auf schmerzleitenden Fasern hemmt, ist für die Schmerzlosigkeit von zwei Patienten verantwortlich, die ein internationales Forscherteam in Nature Genetics (2013; doi: 10.1038/ng.2767) vorstellt. Sie könnte ein Ansatzpunkt für die Entwicklung neuer Schmerzmittel sein.

Gaius Mucius Scaevola soll der Legende nach die Stadt Rom gerettet haben, indem er seine rechte Hand in eine offene Flamme hielt (und auf diese Weise die Feinde von der Furchtlosigkeit der Römer überzeugte). Für die meisten Menschen mit einer angeborenen Analgesie ist die Schmerzlosigkeit jedoch ein Fluch.

Da die Warnfunktion des Schmerzes entfällt, ziehen sie sich im Verlauf des Lebens schwere Verletzungen zu, die sie teilweise sogar absichtlich verursachen. Auch die Patientin, die das Team um Privatdozent Ingo Kurth vom Universitätsklinikum Jena vorstellt, zeigt auf einem Foto in der Studie zahlreiche Narben und Wunden im Nackenbereich.

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Die Humangenetiker vermuteten eine genetische Ursache, und da beide Eltern unauffällig waren, musste es sich um eine Neumutation handeln, der die Forscher bald auf die Spur kamen. Sie sequenzierten alle proteinkodierenden Gene beim Trio aus Mutter, Vater und Tochter und gleichen das Erbgut der Patientin mit den veröffentlichten Daten des 1000-Genom-Projekts ab. Sie fanden eine Mutation im Gen SCN11A, die zum Austausch einer Aminosäure (an Position 811 von Leucin nach Prolin) in einem Protein geführt hatte, das Bestandteil eines spannungsabhängigen Membrankanals (Nav1.9) von Nervenzellen ist.

Damit hatte das Team einen Volltreffer gelandet, denn spannungsabhängige Membrankanäle sind auf Nervenzellen für die Weiterleitung von Signalen zuständig. Die Forscher sequenzierten daraufhin das SCN11A-Gen bei 58 weiteren Patienten mit ähnlichen Störungen und stießen dabei auf einen männlichen Patienten aus Schweden, der exakt die gleiche Mutation hatte.

Er hatte ebenfalls selbst beigebrachte Verstümmelungen, langsam heilende Wunden und schmerzlose Knochenbrüche. Beide Patienten litten außerdem unter einer Hyperhidrosis sowie unter gastrointestinalen Störungen – bei einem Patienten war zeitweise eine parenterale Ernährung notwendig -, die deshalb Teil des neu beschriebenen Syndroms sein dürften.

Der nächste Schritt bestand darin, den Gendefekt in Mäusen nachzustellen. Der einfachste Weg ist dabei, das Gen komplett zu entfernen (Knock-out Maus), was laut Angebe der Autoren jedoch keinen großen Effekt zeigte. Um die Schmerzlosigkeit zu erzeugen, mussten die Forscher an exakt der gleichen Stelle des Gens die Mutation einfügen (Knock-in-Maus), die sie bei den beiden Patienten gefunden hatten.

Dies spricht für den seltenen Fall einer Gain-of-function-Mutation, bei welcher der Gendefekt die Leistung des Genprodukt verstärkt. Genau dies konnten die Forscher dann in weiteren elektrophysiologischen Experimenten zeigen. Sie vermuten, dass es durch die Mutation zu einem gesteigerten Einstrom von Natrium über den überaktiven Membrankanal kommt. Dies könnte dann eine dauerhafte Funktionsstörung in anderen Membrankanälen auslösen, die an der Bildung und Weiterleitung des sogenannten Aktionspotenzials beteiligt sind, das Grundlage der Signalweiterleitung auf Nervenzellen ist.

Die Entdeckung dürfte die Aufmerksamkeit der Arzneimittelforscher auf den Membrankanal Nav1.9 lenken. Wirkstoffe, die diesen Kanal öffnen, kämen als Analgetika infrage. Allerdings müsste damit gerechnet werden, dass gastrointestinale Beschwerden und eine erhöhte Schweißbildung zu den Risiken und Nebenwirkungen solcher Schmerzmittel gehören würden. © rme/aerzteblatt.de

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