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Medizin

Typ 1-Diabetes: Antipsoriatikum verlangsamt Betazell-Untergang

Montag, 23. September 2013

Indianapolis – Das Antipsoriatikum Alefacept, das in Nordamerika und der Schweiz, nicht aber im Rest Europas, bis 2011 auf dem Markt war, hat in einer Phase-II-Studie die Basis-Insulin-Sekretion bei Kindern mit neu diagnostiziertem Typ 1-Diabetes erhalten. Laut der Publikation in Lancet Diabetes & Endocrinology (2013; doi: 10.1016/S2213-8587(13)70111-6) wurde auch die Rate von Hypoglykämien gesenkt.

Die Zerstörung der Betazellen durch das körpereigene Immunsystem ist häufig noch nicht abgeschlossen, wenn sich die Symptome des Typ 1-Diabetes einstellen. Schon in den 1980er- und 1990er Jahren konnte gezeigt werden, dass durch eine aggressive Immunsuppression eine gewisse Restproduktion von Insulin erhalten werden kann, was sich hilfreich auf die Vermeidung von Hypoglykämien auswirken kann. Die langfristigen Nebenwirkungen der damals üblichen Cyclosporintherapie überwogen jedoch bei weitem den Vorteil, der im verminderten Bedarf von Insulin besteht.

Seither sind jedoch genauer zielgerichtete Immunsuppressiva entwickelt worden. Dazu gehört Alefacept. Das Fusionsmolekül erkennt eine Untergruppe von T-Zellen (CD2-positiv) und vernichtet dabei offenbar auch T-Zellen, die den Angriff auf die insulinproduzierenden Betazellen steuern. Ausgeschaltet werden offenbar überwiegend die Effektor-T-Gedächtniszellen, die für die Autoimmunattacke verantwortlich sind und weniger die zentralen Gedächtnis-T-Zellen, die hier nicht aktiv sind.

Bei der Psoriasis, die wie der Typ 1-Diabetes zu den Autoimmunerkrankungen gerechnet wird, konnte mit Alefacept eine langdauernde Remission der Schuppenflechte erzielt werden, die oft über das Ende der Therapie hinaus anhielt. Bei der Psoriasis, wo es andere wirksame Mittel gibt, die nicht intramuskulär injiziert werden müssen, war Alefa­cept kein wirtschaftlicher Erfolg, weshalb der Hersteller Astellas aus Deerfield/Illinois das Medikament Ende 2011 vom Markt nahm.

Beim Typ 1-Diabetes könnte dies anders sein, wenn das Medikament die Autoimmun­erkrankung auf Dauer stoppen würde. Dies wurde in der „Inducing Remission in Type 1 Diabetes With Alefacept“ oder T1DAL-Studie bei 33 Patienten versucht, deren Diagnose noch keine hundert Tage zurücklag und bei denen nach den Mahlzeiten ein Anstieg des C-Peptids auf mehr als 0,2 nmol/l nachweisbar war, was eine Restproduktion von körpereigenem Insulin aus nicht zerstörten Betazellen anzeigt.

Die Patienten erhielten zwei Therapiezyklen mit 12 wöchentlichen Injektionen, die nach einer folgenden 12-wöchigen Pause wiederholt wurden. Primärer Endpunkt am Ende der Studie nach 52 Wochen war der C-Peptid-Wert zwei Stunden nach einer gemischten Mahlzeit (MMTT). Alefacept verhinderte hier zwar einen Abfall gegenüber den Ausgangs­werten zu Studienbeginn, was auf einen Erhalt der Betazellen hindeutete. Doch der Unterschied zum Placebo-Arm der Studie war nicht signifikant, wie Mark Rigby von der Universität von Indiana in Indianapolis eingestehen musste.

Bei einer zweiten Bestimmung des C-Peptid-Werts vier Stunden nach der MMTT wurden dann aber signifikante Unterschiede gefunden. Klinisch relevanter war, dass die mit Alefacept behandelten Patienten am Ende der Studie signifikant weniger Insulin spritzen mussten als im Placebo-Arm (0,36 statt 0,48 Einheiten pro Kilo Körpergewicht) und dass die Zahl der Hypoglykämien (10,9 statt 17,3 Ereignisse pro Patient und Jahr) signifikant zurückgegangen war.

Derzeit deutet wenig darauf hin, dass die klinische Entwicklung von Alefacept weiter fortgesetzt wird. Der Hersteller zeigt wenig Interesse und die Studie musste nach der Marktrücknahme mangels Wirkstoff frühzeitig beendet werden. Die positiven Ergebnisse bestätigen jedoch den verhaltenen Optimismus von Mitarbeitern des Immune Tolerance Network, in dem die National Institutes of Health die klinische Forschung zur Immun­toleranz untersuchen lassen.

Viele Experten halten es für möglich, dass auf mittlere Sicht ein Medikament gefunden wird, das Autoimmunerkrankungen wie den Typ 1-Diabetes aufhalten könnte (und da sich der Typ 1-Diabetes durch Antikörper jahrelang vorher ankündigt, könnte hier auch eine präventive Therapie versucht werden).

Erst vor wenigen Wochen hatte eine andere Arbeitsgruppe in Diabetes (2013; doi: 10.2337/db13-0345) über ähnliche Erfolge mit einer zielgerichteten Immunsuppression berichtet. Der CD3-Antikörper Teplizumab ist ebenfalls gegen T-Zellen gerichtet, was diese ebenfalls davon abhalten soll, Betazellen anzugreifen. Kevan Herold von der Universität von Kalifornien in San Francisco und Mitarbeiter haben die Wirkung in einer kontrollierten Studie an 52 Patienten mit neu diagnostiziertem Typ 1-Diabetes untersucht. Die Therapie mit dem Antikörper über 2 Wochen, die nach einem Jahr wiederholt wurde, verminderte den Abfall der C-Peptidwerte, die nach zwei Jahren nur um 0,20 nmol/l abgefallen waren gegenüber einem Rückgang um 0,46 nmol/l in der Kontrollgruppe.

Der leichte Rückgang unter der Therapie (während Alefacept den Abfall wenigstens im ersten Jahr völlig stoppte) deutet an, dass Teplizumab möglicherweise nur eine aufschiebende Wirkung hat. Im Gegensatz zu Alefacept wird die klinische Entwicklung bei Teplizumab jedoch fortgesetzt.

Das US-National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) untersucht derzeit in einer Studie, ob der Antikörper den Ausbruch der Erkrankung bei Verwandten von Typ 1-Diabetes mit hohem Erkrankungsrisiko verhindern kann. Die Hersteller MacroGenics und Eli Lilly hatten dagegen in einer früheren Phase-III-Studie mit Teplizumab keinen Einfluss auf den Verlauf des Typ 1-Diabetes zeigen können. © rme/aerzteblatt.de

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