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Medizin

Duchenne-Dystrophie: Genmedikament verfehlt Studienziel

Dienstag, 24. September 2013

Histopathologisches Bild eines Querschnitts durch den Wadenmuskel eines Patienten mit Muskeldystrophie Typ Duchenne. Die Muskelfasern (rot) sind ausgedehnt durch Fettzellen (optisch leer = weiß) ersetzt. /CDC

Leiden – Das Antisense-Oligonukleotid Drisapersen, das durch ein sogenanntes Exon-Skipping den Muskelschwund von Patienten mit Duchenne-Muskeldystrophie verlangsamen soll, hat in einer Phase-III-Studie das Therapieziel nicht erreicht. Wie die Hersteller mitteilen, konnte die 6-Minuten-Gehstrecke der Patienten nur unwesentlich verlängert werden. Für das Konkurrenzmedikament Eteplirsen wurden jüngst vielversprechende Ergebnisse mitgeteilt.

Drisapersen ist der Prototyp eines neuen Therapieansatzes, der in das Spleißen der Boten-RNA eingreift. Die meisten Gene werden in der DNA nicht in einem Stück kodiert. Zwischen den Exons mit den Rezepten für die Proteinbildung, befinden sich informationslose Introns. Diese Introns werden nach der Transkription herausgeschnitten, um dann aus den Exon-Schnipseln die endgültige Boten-RNA zusammenzukleben (engl. to splice). Sind einzelne Exons nicht verfügbar, wird eine verkürzte Boten-RNA gebildet. Dieses alternative Spleißen wird in der Natur benutzt, um aus relativ wenigen Gene eine größere Vielfalt von Proteinen zu bilden.

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Drisapersen nutzt das alternative Spleißen, um das Exon 51 des Proteins Dystrophin zu eliminieren. Dies gelingt durch eine Verbindung des Antisense-Oligonukleotids Drisapersen mit der RNA des Exons 51. Das Ergebnis ist eine um den im Exons 51 kodierten Abschnitt verkürzte Variante des Dystrophin-Moleküls. Das aber eine Teilfunktion von Dystrophin erfüllen könnte, wie dies bei der Muskeldystrophie Becker der Fall ist.

Der Verlust von einem von insgesamt 79 Exonen im größten bekannten menschlichen Gen erscheint weniger gravierend als die Duchenne-Mutationen, die fast immer zu einer Verschiebung des Leserasters (Frame-Shift) bei Proteinproduktion in den Ribosomen führt. Am Ende entsteht ein Protein mit (hinter der Mutation) völlig anderer Aminosäure-Abfolge. Es ist außerdem verkürzt, da der Frame-Shift früher oder später ein Stopp-Codon erzeugt, das die Ablesung abbricht.

In der Medizin gelingt es jedoch nicht immer, ein in sich schlüssiges Konzept in ein wirksames und verträgliches Medikament umzusetzen. Während Drisapersen in einer ersten Studie bei 10 von 12 Patienten die Bildung von Dystrophin induzierte und die Gehstrecke verlängerte, erfüllte die erste Phase-III-Studie die Erwartungen nicht.

In dieser randomisierten klinischen Studie hatten 186 Jungen mit der X-chromosomalen Duchenne-Dystrophie über 48 Wochen subkutane Injektionen mit Drisapersen (6mg/kg/Woche) oder Placebo erhalten. Primärer Endpunkt war die 6-Minuten-Gehstrecke. Sie verkürzte sich im Drisapersen-Arm der Studie im Verlauf des knappen Jahres um 42 Meter gegenüber 53 Meter im Placebo-Arm, wobei eine größere Verkürzung eine Verschlechterung der Muskelschwäche anzeigt.

Die Differenz von 10,33 Metern verfehlte nach Angaben des Herstellers Prosena aus Leiden in den Niederlanden, der das Mittel mit der Pharmafirma GlaxoSmithKline (GSK) klinisch entwickelt, das Signifikanzniveau. Auch in einigen sekundären Endpunkten wie dem 10-Meter-Lauf, dem Treppensteigen über 4-Stufen oder dem North Star Ambulatory Assessment verbesserte Drisapersen die Situation nicht wesentlich.

Dafür gab es aber Hinweise auf Nebenwirkungen, die neben den (in der Regel harmlosen) Lokalreaktionen an der Injektionsstelle (78 versus 16 Prozent unter Placebo) auch eine subklinische Proteinurie (46 versus 25 Prozent) umfasste, deren langfristige Auswirkungen bei einem klinischen Einsatz zu berücksichtigen wären.

Derzeit werden die noch nicht publizierten Ergebnisse weiter analysiert, um nach Wegen zu suchen, das erste potenziell wirksame Medikament bei einer bisher therapeutisch aussichtslosen Situation zu retten. Falls dies nicht gelingt, dürften die Hoffnungen auf dem zweiten Exon-Skipping-Wirkstoff Eteplirsen beruhen, den die Firma Sarepta aus Cambridge/Massachusetts entwickelt hat und der nach der jüngsten Publikation in den Annals of Neurology (2013; doi: 10.1002/ana.23982) die Produktion von Dystrophin im Muskel auf bis zu 52 Prozent der normalen Konzentration gesteigert hat.

Die Gehstrecke wurde gegenüber einer Gruppe mit einem verzögerten Therapiebeginn sogar um 67 Meter erweitert. Die Studie umfasste allerdings nur 12 Patienten, so dass die Aussagekraft beschränkt ist. Der Hersteller hat dennoch im August angekündigt, aufgrund der vielversprechenden Ergebnisse im nächsten Jahr eine Zulassung des Medikaments bei der US-Arzneibehörde zu beantragen. © rme/aerzteblatt.de

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