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Medizin

Typ 2-Diabetes: Duales Inkretinhormon zeigt doppelte Wirkung

Donnerstag, 31. Oktober 2013

Bloomington/München – Ein deutsch-amerikanisches Forscherteam hat ein Peptid­hormon entwickelt, das die Wirkung von zwei unterschiedlichen Inkretinen kombiniert. Der „unimolekulare duale“ Agonist bindet an den Rezeptoren von GLP-1 und GIP, was in tierexperimentellen und ersten klinischen Studien in Science Translational Medicine (2013; 5: 209ra151) neben dem Blutzucker auch das Körpergewicht senkte.

Die neue Substanz kombiniert die Wirkung der beiden Inkretine Glucagon-like Peptide 1 (GLP-1) und Glukoseabhängiges insulinotropes Peptid (GIP). Diese beiden Hormone werden nach der Nahrungsaufnahme vom Darm (GLP-1 von den L-Zellen und GIP von den K-Zellen) ins Blut abgegeben, um den Körper auf die bevorstehende Zufuhr von Kohlehydraten und anderen Nährstoffen vorzubereiten.

GLP-1 ist Diabetologen ein Begriff, da mit Exenatid (seit 2007 als Byetta) und Liraglutid (seit 2009 als Victoza) zwei GLP-1-Agonisten zur Behandlung des Typ 2-Diabetes zugelassen sind. Zugelassene GIP-Agonisten gibt es dagegen nicht. Dem Hormon wurde von der Arzneimittelforschung wenig Beachtung geschenkt, da seine Wirkung als gering eingestuft wurde und eine Gewichtszunahme als Nebenwirkung befürchtet wurde.

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Diese Ansicht hat sich geändert, seit eine weitere Gruppe neuer Antidiabetika, die Dipeptidylpeptidase IV- oder DPP-IV-Inhibitoren gezeigt haben, dass Blutzuckersenkung ohne Gewichtszunahme möglich ist. DPP-IV hemmen sowohl den Abbau von körpereigenen GLP-1 und GIP, was deren Inkretinwirkung verstärkt.

Dies veranlasste das Team um Richard DiMarchi von der Universität von Indiana in Bloomington und Matthias Tschöp vom Helmholtz Zentrum München zur Entwicklung eines „unimolekularen dualen“ GLP-1- und GIP-Agonisten. Es handelt sich wie bei GLP-1 und GIP um ein Peptid - was den Nachteil hat, dass der neue Wirkstoff wie Exenatid oder Liraglutid nicht oral verfügbar ist (Peptide werden im Darm verdaut). Um den raschen Abbau im Blut zu verlangsamen, wurde der Wirkstoff an Polyethylenglykol gebunden. Das pegylierte Protein muss nur einmal wöchentlich gespritzt werden.

In den ersten tierexperimentellen Studien senkte der Wirkstoff nicht nur den Blutzucker, auch das Körpergewicht ging deutlich zurück. Übergewichtige Mäuse verloren bis zu 19 Prozent ihres Gewichts. Diese Wirkung kam durch einen Abbau von Fettspeichern zustande, und die Triglyzerid- und Cholesterinwerte besserten sich. Dies wäre bei den meisten Typ 2-Diabetikern, die auch an einem metabolischen Syndrom mit Übergewicht und Dyslipidämie leiden, ein gewünschter Nebeneffekt eines Antidiabetikums.

DiMarchi und Tschöp sprechen deshalb auch von einer dualen Wirkung gegen Insulinmangel und Insulinresistenz. Der Insulinmangel würde durch eine Steigerung der Hormonproduktion in den Betazellen behoben, die Insulinresistenz durch eine Verbesserung der Hormonwirkung in Fett- und Muskelgewebe gemildert.

In den ersten klinischen Studien an 53 Patienten mit Typ 2-Diabetes senkte der Wirkstoff den HbA1c-Wert um 0,53 bis 1,11 Prozentpunkte, was mit der Wirkung von Exenatid und Liraglutid vergleichbar ist. Zur Auswirkung auf das Körpergewicht werden in der Studie keine detaillierten Angaben gemacht, es wurde offenbar nicht deutlich gesenkt.

Die gastrointestinale Verträglichkeit könnte gegenüber Exenatid und Liraglutid jedoch verbessert sein. Im Gegensatz zu den beiden selektiven GLP-1-Agonisten scheint der duale Agonist die Motilität des Darms (gemessen an der Paracetamol-Resorption) nicht zu vermindern. Die Molititätsstörung ist Ursache von Nausea und Vomitus.

Ob der „unimolekulare duale“ Agonist zum Antidiabetikum taugt, müssen jetzt die klinischen Studien zeigen. Der Hersteller Roche hat sich die Lizenz am Wirkstoff gesichert. Genaue Angaben zum klinischen Entwicklungsprogramm wurden jedoch noch nicht gemacht. © rme/aerzteblatt.de

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