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Medizin

Ponatinib mit hoher Wirksamkeit bei refraktärer Leukämie

Donnerstag, 7. November 2013

Houston – Der Tyrosinkinase-Inhibitor Ponatinib (Iclusig), dessen Vertrieb auf Drängen der US-Arzneibehörde FDA vor wenigen Tagen gestoppt wurde, hat in einer jetzt im New England Journal of Medicine (2013; 369: 1783-1796) veröffentlichten Studie ein gutes Ergebnis erzielt: Bei mehr als der Hälfte der Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver Leukämie, für die es keine anderen Therapieoptionen mehr gab, kam es zu einem zytogenetischen Ansprechen.

Iclusig wurde im Juli 2013 (in den USA bereits im Dezember 2012) zur Behandlung der chronisch myeloischen Leukämie (CML) und der BCR-ABL-positiven akuten lympha­tischen Leukämie (ALL) eingeführt. Es ist der erste Tyrosinkinase-Inhibitor der dritten Generation (nach Imatinib sowie Dasatinib, Nilotinib und Bosutinib) und der einzige Wirkstoff aus dieser Reihe, der auch bei Patienten mit ABL-T315I-Mutation wirksam ist.

Verkaufstopp sorgt Patienten
Die Einstellung des Verkaufs in den USA, die aufgrund einer hohen Zahl von Herzinfarkten, Schlaganfällen und peripheren arteriellen Verschlüssen in der Nachbeobachtungszeit klinischer Studien angeordnet wurde, hat deshalb bei vielen Onkologen und den betroffenen Patienten Ängste ausgelöst.

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Die FDA hat zwar die Möglichkeit offen gelassen, das Mittel direkt beim Hersteller zu bestellen. Dazu müssen allerdings Formulare ausgefüllt und bürokratische Hürden überwunden werden. Zur Unsicherheit trägt auch bei, dass der Hersteller Ariad, für den Iclusig das einzige zugelassene Medikament ist, offenbar in wirtschaftliche Schwierig­keiten geraten ist. Nach einem Absturz der Aktie gilt Ariad an der US-Börse als Übernahmekandidat.

Bereits im Oktober hatte Ariad alle klinischen Studien gestoppt, obwohl die bisherigen Ergebnisse sehr vielversprechend waren, so auch in der „Ponatinib Ph-positive acute lymphoblastic leukemia (ALL) and CML Evaluation“ (PACE), an der 449 stark vorbehandelte Patienten mit CML oder Philadelphia-Chromosom-positiver ALL mit Ponatinib behandelt wurden. Bei allen Patienten lag eine Resistenz oder eine Unverträglichkeit gegen Dasatinib oder Nilotinib vor oder sie wiesen die Mutation BCR-ABL T315I auf.

Wie J.E. Cortes vom M.D. Anderson Cancer Center in Houston und Mitarbeiter jetzt mitteilen, erzielte die Mehrheit der Patienten (56 Prozent), die sich in einer chronischen Phase der CML befanden ein dauerhaftes zytogenetisches Ansprechen. Bei den allermeisten (91 Prozent) war das Fusionsgen BCR-ABL auch nach 12 Monaten allenfalls in Spuren nachweisbar und es wurden bisher keine Resistenzgene gefunden.

Auch bei den Patienten in der Akzelerationsphase oder im Blastenschub wurde bei etwa einem Drittel (39 Prozent) beziehungsweise Viertel (23 Prozent) der Patienten ein dauerhaftes zytogenetisches Ansprechen erzielt, der die Patienten, die ohne Therapie nur noch eine begrenzte Lebenserwartung hätten, hoffen lässt. Auch bei den vereinzelten Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver ALL wurde in fast der Hälfte der Fälle (47 Prozent) ein dauerhaftes zytogenetisches Ansprechen erreicht.

Nebenwirkungen: Thrombozytopenie, Hautausschläge und trockene Haut
Die häufigsten Nebenwirkungen der Behandlung bestanden in einer Thrombozytopenie (in 37 Prozent der Patienten) und Hautausschlägen (in 34 Prozent), einer trockenen Haut (in 32 Prozent) und Bauchschmerzen (in 22 Prozent). Die schweren thrombotischen Ereignisse, die jetzt zur Suspendierung des Verkaufs geführt haben, traten bei 9 Prozent der Patienten auf, und Cortes betrachtet sie nur in 3 Prozent als Folge der Medikation.

Dies steht nicht im Widerspruch zur FDA Drug Safety Communication. Viele thrombotische Ereignisse waren nach dem Ende der medianen Beobachtungszeit, die in der Studie 15 Monate betrug, aufgetreten. Die Behandlung mit Ponatinib erfolgt dauerhaft bis zur erneuten Progression, in der Studie also über die Nachbeo­bachtungszeit hinaus.

Da es für viele Patienten keine Alternative zur Behandlung gibt, rechnen in den USA die meisten Experten derzeit nicht mit einer kompletten Marktrücknahme von Iclusig. Für Europa ist die Situation noch offen. Eine Entscheidung der europäischen Arzneimittel­agentur EMA steht noch aus. Unklar ist derzeit auch, welcher Pathomechanismus den Komplikationen zugrunde liegt und ob eine begleitende antithrombotische Therapie (Antikoagulanzien) oder antiatherosklerotische Therapie (Statine) sie verhindern könnte. © rme/aerzteblatt.de

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