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Medizin

Vorhofflimmern: Edoxaban neue Alternative zu Warfarin

Mittwoch, 20. November 2013

dpa

Boston – Die Zahl der neuen oralen Antikoagulanzien, die als Alternative zu den Vitamin-K-Antagonisten Phenprocoumon und Warfarin entwickelt wurden, könnte schon bald um Edoxaban erweitert werden. Ein japanischer Hersteller vermochte die Kardiologen durch zwei Mega-Studien von der Sicherheit und Effektivität seines in Japan bereits einge­führten Wirkstoffs zu überzeugen.

Edoxaban ist wie Rivaroxaban und Apixaban ein direkter Faktor Xa-Inhibitor. Eine ähnliche Wirkung hat Dabigatran, das den Faktor IIa (Thrombin) inhibiert. Alle Wirkstoffe sind wie Phenprocoumon und Warfarin oral verfügbar, sie versprechen aber einen Verzicht auf die regelmäßige Kontrolle der Blutgerinnung. Die Therapie ist damit für den Patienten bequemer.

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Dass sie aber eine effektive und sichere Antikoagulation bietet, mussten die Hersteller in klinischen Studien nachweisen. Die häufigste Indikation ist das nicht-valvuläre Vorhofflimmern, für das Dabigatran, Apixaban und bereits zugelassen sind. Die Argumente hatten jeweils Phase-III-Studien geliefert.

Der Hersteller Daiichi Sankyo, Tokio, zieht jetzt mit der bisher größten Studie in dieser Indikation nach. An der ENGAGE AF-TIMI 48-Studie haben weltweit in 46 Ländern an 1.393 Kliniken mehr als 21.000 Patienten mit Vorhofflimmern teilgenommen. Einschlusskriterium war ein CHADS2-Score von 2 oder höher, der das Risiko eines Schlaganfalls, der wichtigsten Komplikation des Vorhofflimmerns, auf wenigstens 4 Prozent einschätzt. Bei den Patienten besteht deshalb die Indikation auf eine orale Antikoagulation, die traditionell mit Vitamin K-Antagonisten erfolgt.

Die ENGAGE AF-TIMI 48-Studie hatte drei Arme. Verglichen wurden Edoxaban in der niedrigen Dosis von 30 mg/die, Edoxaban in der höheren Dosis von 60 mg/die und Warfarin. Die Dosis von Edoxaban wurde in beiden Gruppen halbiert, wenn zu Studienbeginn eine leichte Niereninsuffizienz (Creatininclearance 30 bis 50 ml/min) vorlag oder das Körpergewicht unter 60 kg lag oder wenn die Patienten gleichzeitig mit Verapamil oder Chinidin behandelt wurden (die als potente P-Glykoprotein-Inhibitoren den Abbau von Edoxaban in der Leber hemmen).

Später wurde die Dosis auch bei gleichzeitiger Gabe von Dronedaron halbiert. Unter der Warfarin-Therapie wurde regelmäßig die Blutgerinnung überprüft. Ziel war ein INR-Wert zwischen 2,0 und 3,0. Es wurde in der Studie bei 64,9 Prozent der Kontrollen erreicht. Zu 83,1 Prozent lag der INR-Wert zwischen 1,8 und 3,2.

Der Zielwert wurde in der Kontrollgruppe damit häufiger als in früheren Studien zu den anderen oralen Antikoagulanzien erreicht, berichten Robert Giugliano vom Brigham and Women’s Hospital in Boston und Mitarbeiter auf der Jahrestagung der American Heart Association in Dallas, wo die Studienergebnisse jetzt vorgestellt wurden. Zeitgleich wurden sie im New England Journal of Medicine publiziert (2013; doi: 10.1056/NEJMoa1310907).

Primärer Effektivitäts-Endpunkt der Studie war die Rate von Schlaganfällen oder anderen systemischen Embolien. Die Inzidenz betrug im Warfarin-Arm 1,50 Prozent pro Jahr. Unter der hohen Dosierung war sie mit 1,18 Prozent pro Jahr etwas niedriger. Der Unterschied war bei einer Hazard Ratio von 0,79 mit einem 95-Prozent-Konfidenzintervall von 0,63 bis 0,99 signifikant. Der Hersteller dürfte deshalb mit einer 21 Prozent besseren Wirkung werben.

Die klinische Relevanz ist jedoch begrenzt. Die Differenz von 0,32 Prozentpunkten ergibt eine Number Needed to Treat von 312 Patienten, die über ein Jahr behandelt werden müssten, um den Endpunkt einmal häufiger zu vermeiden als unter einer oralen Antikoagulation mit Warfarin. Ein Grund für die hohe Teilnehmerzahl in der Studie war der – gelungene – Versuch, einen geringgradigen Vorteil statistisch signifikant belegen zu können.

Dieses Ziel wurde allerdings in der anspruchsvolleren Intention-to-Treat-Analyse, die auch die Therapieaussteiger einschließt, nicht erreicht. Die Hazard Ratio hier betrug 0,87 (0,73-1,04). Unter der niedrigen Dosierung von Edoxaban trat der primäre Endpunkt übrigens tendenziell häufiger auf. Die Inzidenz von 1,61 Prozent bedeutet einen Anstieg um 7 Prozent, der jedoch nicht signifikant war (Hazard Ratio 1,07; 0,87-1,31).

Größere Vorteile hatte Edoxaban beim primären Sicherheitsendpunkt, der jährlichen Inzidenz schwerer Blutungen. Sie wurde von 3,43 Prozent unter Warfarin auf 2,75 Prozent unter der hochdosierten gesenkt. Das ergab eine Hazard Ratio vom 0,80 (0,71-0,91) oder einen relativen Vorteil um 20 Prozent (Number needed to harm 147). Unter der niedrigen Dosis betrug die jährliche Inzidenz schwerer Blutungen sogar nur 1,61 Prozent. Schwere Blutungen waren damit weniger als halb so häufig wie unter Warfarin (Hazard Ratio 0,47; 0,41-0,55).

Da auch der globale Endpunkt Tod durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen durch Edoxaban gesenkt wurde, dürfte der Hersteller gute Chancen auf eine Zulassung haben. Der Einsatz in der klinischen Medizin dürfte – dank der Konkurrenz durch die anderen oralen Antikoagulanzien und die kostengünstigen Vitamin K-Antagonisten – auch vom Preis des Medikaments abhängen. Voraussetzung für den Erfolg in der klinischen Praxis ist wie immer bei der Antikoagulation die genaue Beachtung der Indikationsgrenzen.

Eine weitere angestrebte Indikation dürfte die Behandlung symptomatischer venöser Thromboembolien sein. Hierzu konnte der Hersteller kürzlich günstige Ergebnisse der Hokusai-VTE-Studie im New England Journal of Medicine vorstellen (NEJM 2013; 369: 1406-15). © rme/aerzteblatt.de

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