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Medizin

Parkinson: Dreifache Gentherapie verbessert motorische Funktion in Studie

Freitag, 10. Januar 2014

pa/BSIP

Paris – Eine neuartige Gentherapie des Morbus Parkinson, die über drei Enzyme die Dopamin-Produktion in den Basalganglien steigern soll, hat sich in einer Phase I/II-Studie im Lancet (2014; doi: 10.1016/S0140-6736(13)61939-X) als sicher erwiesen und die motorischen Symptome verbessert. Mangels Vergleichsgruppe kann eine Placebo-Wirkung jedoch nicht ausgeschlossen werden. Ein Editorialist bleibt skeptisch.

Die Therapie wurde von der britischen Firma Oxford BioMedica entwickelt, die sich als „führende gen-basierte Biopharmafirma“ bezeichnet. Die Behandlung besteht aus Injektionen eines gentechnisch modifizierten Virus in das Striatum auf beiden Seiten des Großhirns, die unter Vollnarkose erfolgen.

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Die Viren infizieren dort Nervenzellen und legen die genetische Information zur Bildung von drei Enzymen ab: Es handelt sich einmal um die Tyrosinhydroxylase, die das geschwindigkeitsbestimmende Enzym der Dopaminsynthese ist. Hinzu kommt die DGTP-Cyclohydrolase 1. Sie bildet Tetrahydrobiopterin, einen Cofaktor der Tyrosinhy­droxylase. Das dritte Enzym ist die Aromatische-L-Aminosäure-Decarboxylase für den letzten Syntheseschritt von Levodopa nach Dopamin.

Die Injektion erfolgt ins Striatum, da dort die Neuronen enden, die von der Substantia nigra kommen und den Neurotransmitter Dopamin freisetzen. Eine Erkrankung der Substantia nigra mit einem Mangel an Dopamin im Striatum ist Ursache von Morbus Parkinson, zu dessen Krankheitsbild neben den motorischen Symptomen Rigor, Bradykinesie, Tremor und Haltungsinstabilität auch psychische Komplikationen wie Apathie und Depressionen gehören.

Die von den britischen Forschern entwickelte Gentherapie zielt primär auf die motorischen Komplikationen, die sich durch eine L-Dopa-Therapie bekanntlich nur vorübergehend lindern lassen. Außerdem lässt sich die Wirkung bei einer oralen Gabe nicht auf die beim Parkinson beschädigten Zentren beschränken, weshalb es in der Therapie mit Dopaminagonisten häufig zu Impulskontrollstörungen kommt.

Eine gezielte Therapie ist in der Vergangenheit ohne Erfolg mit fetalen Stammzell­transplantationen versucht worden, und auch eine erste Gentherapie, die das Enzym Glutamat-Decarboxylase (GAD) im Nucleus subthalamicus installierte, erzielte nur eine bescheidene Wirkung.

Der neue Ansatz mit einer dreifachen Gentherapie wurde jetzt in zwei Kliniken in England (Addenbrooke’s Hospital in Cambridge) und Frankreich (Henri Mondor Hospital in Paris) untersucht. Seit April 2012 wurden 15 Patienten im Alter von 48 bis 65 Jahren behandelt. Sie litten seit mehr als 5 Jahren unter einer bilateralen idiopathischen Parkinsoner­krankung (Hoehn und Yahr Stadium 3 oder 4 im Off-Stadium; UPDRS-III-Score 20 bis 60, motorische Komplikationen unter der L-Dopa-Therapie).

Sie erhielten drei unterschiedliche Dosierungen der Gentherapie. Ziel der Dosis-Findungsstudie ist die Sicherheit der Therapie. Wie Stéphane Palfi, Paris, und Mitarbeiter berichten, kam es bei keinem Patienten zu schweren Operations­komplikationen und die meisten Nebenwirkungen (Dyskinesien und Fluktuationen) konnten nicht sicher der Therapie zugeordnet werden.

Ob die Therapie eine positive Wirkung erzielte, ist mangels Vergleichsgruppe (im Idealfall mit Scheintherapie) nicht sicher. Palfi berichtet zwar über eine Verbesserung der motorischen Symptome im UPDRS-III-Score, der nach 6 Monaten im Mittel von 38 auf 26 gefallen war und sich nach 12 Monaten mit 27 nicht wieder spürbar verschlechtert hatte. Es war auch eine tendenziell dosis-abhängige Wirkung erkennbar, die ein Hinweis für eine echte Wirkung ist.

Mangels einer Vergleichsgruppe bleibt der Editorialist Jon Stoessl von der University of British Columbia skeptisch, zumal auch die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) keine eindeutigen Signale lieferte. Der erhoffte Anstieg der 18F-Levodopa-Aufnahme in den Basalganglien blieb aus. Die Zunahme von 11C-Racloprid, einem Liganden am D2/3 Dopaminrezeptor, ist für Stoessl nicht beweisend.

Stoessl sieht nicht unbedingt die Notwendigkeit einer Gentherapie, da die motorischen Probleme durch L-Dopa, Infusionstherapie und Hirnschrittmacher mittlerweile recht gut behandelt werden könnten. Das Problem seien eher die nicht-motorischen Symptome, von denen viele nicht auf den Dopaminmangel zurückzuführen seinen und deshalb durch die Gentherapie nicht gelindert werden könnten. © rme/aerzteblatt.de

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