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Medizin

Choroideremia: Gentherapie bessert Sehstärke

Donnerstag, 16. Januar 2014

Oxford – Eine neue Form der Gentherapie hat bei zwei von sechs Patienten mit Choroideremia, einer seltenen degenerativen Erkrankung der Retina, die Sehstärke deutlich verbessert, wie die Publikation einer Phase 1-Studie im Lancet (2014; doi: 10.1016/S0140-6736(13)62117-0) zeigt. Ob die Behandlung langfristig eine Erblindung der Patienten verhindern kann, ist derzeit offen.

Mit einer Prävalenz von 1 zu 50.000 gehört die Choroideremia zu den seltenen Augen­erkrankungen. Ursache ist ein Defekt im CHM-Gen auf dem X-Chromosom (weshalb fast nur Männer erkranken). Das CHM-Gen kodiert das sogenannte Rab Escort Protein-1 (REP1). Sein Ausfall ist verantwortlich für den allmählichen Untergang von Aderhaut (Choroidea), der später auf die Pigmentepithel und schließlich auf die Retina übergreift. Die Erkrankung beginnt mit einer Nachtblindheit in der Kindheit. Im Erwachse­nenalter kommt es zu einem fortschreitenden Gesichtsfeldausfall bis zur Erblindung.

Das CHM-Gen ist mit etwa 1.900 Basenpaaren relativ klein und dadurch für eine Gen­thera­pie gut geeignet. Bei der Gentherapie wird eine korrekte Version des CHM-Gens in ein adeno-assoziiertes Virus (AAV) verpackt. Zur „Lieferung“ gehören auch Steuergene, die die Ablesung des Gens sicherstellen sollen. AAV werden gerne als Genfähre benutzt, da sie als harmlos eingestuft werden und alle möglichen Zellen infizieren.

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Netzhaut vom Hintergrund ablösen
Damit die Viren ihr Ziel, den Raum hinter den lichtempfindlichen Sinneszellen (Photo­rezeptoren) der Retina erreichen, mussten Robert MacLaren vom Nuffield Laboratory of Ophthalmology an der Universität Oxford im ersten Schritt der Operation die Netzhaut vom Hintergrund ablösen, was im Prinzip eine Schädigung darstellt. Der Eingriff war diffizil, da die Behandlung im Bereich der Macula, dem Ort des schärfsten Sehens stattfand. In den so geschaffenen Zwischenraum injizierten die Augenchirurgen über eine feine Nadel 0,1 Milliliter einer Lösung, die etwa 10 Milliarden AAV enthielt.

Im Rahmen der Phase-I-Studie wurden sechs Patienten (alle männlich) im Alter zwischen 35 und 63 Jahren behandelt. Sie befanden sich in unterschiedlichen Stadien der Erkrankung. Die Bandbreite reichte von einer normalen fovealen Struktur, über einen teilweisen fovealen Kollaps bis zum kompletten Verlust der Fovea (Die Fovea oder Seh­grube markiert das Zentrum des sogenannten Gelben Flecks. Sie ist der Bereich des schärfsten Sehens).

Die besten Ergebnisse wurden gleich beim ersten Patienten (63 Jahre) erzielt. Er steigerte sich im Sehtest (ETDRS) um 21 Buchstaben und gab auch subjektiv eine deutliche Verbesserung des Visus an. Weitere Untersuchungen ergaben, dass sich sein Fixationspunkt in jene Region der Retina verschob, wo die Gentherapie stattfand. Dies war auch die Region mit dem größten Anteil erhaltener Netzhaut in der Autofluoreszenz-Untersuchunng und der größten Schichtdicke in der optischen Kohärenztomografie.

Bei dem ersten Patienten wurde auch in der Mikroperimetrie eine Zunahme der Reiz­schwelle beobachtet. Bei der Mikroperimetrie werden mittels Laser gezielt bestimmte Punkte der Netzhaut bestrahlt. Die Patienten geben an, ab welcher Stärke sie das Licht sehen. Die Untersuchung ist einigermaßen objektiv, es gibt aber einen subjektiven Einfluss durch Aufmerksamkeit und Training.

Die zweitbesten Ergebnisse wurden bei Patient 4 (55 Jahre) erzielt. Er verbesserte sich um 11 Buchstaben im Sehtest. Bei den anderen vier Patienten nahm der Visus nach der Behandlung leicht um 1 bis 3 Punkte ab (möglicherweise eine Folge der Netzhaut­ablösung). Die Verschlechterung bedeutete nach Einschätzung der Forscher jedoch keinen relevanten Sehkraftverlust, so dass die Augenärzte die Therapie insgesamt als sicher einstuften. Eine leichte Verbesserung in der Mikroperimetrie bei den vier Patienten lässt hoffen, dass die Therapie den Patienten langfristig nutzen könnte.

Seit dem Ende der Studie seien drei weitere Patienten behandelt worden, heißt es in der Pressemitteilung. Die Dosis der Gentherapie wurde dabei gesteigert. Ein Grund für die guten Ergebnisse bei Patient 1 könnte darin bestehen, dass er mit Abstand die höchste Dosis erhalten hatte.

Die beiden Patienten (1 und 4) mit dem größten Sehkraftgewinn hatten vor der Therapie den mit Abstand schlechtesten Visus. Es könnte deshalb sein, dass die Behandlung vor allem im fortgeschrittenen Stadium die beste Wirkung erzielt. Bei dem ersten Patienten liegt die Gentherapie mittlerweile zwei Jahre zurück.

Ob die Wirkung von Dauer ist, lässt sich nach Einschätzung der Editorialisten Hendrik Scholl vom Wilmer Eye Institute in Baltimore und José Sahel von der Pariser Sorbonne derzeit noch nicht beurteilen. Grundsätzlich könne eine Gentherapie, die in der Zelle ein defektes Gen ersetzt, nur ein Fortschreiten der Degeneration verlangsamen.

Verloren gegangene Zellen ersetzen könne sie nicht. Dies wäre nur durch eine Stammzelltherapie möglich, zu der es ebenfalls Projekte gibt. Erkrankungen der Retina eignen sich gut für Gen- und Stammzelltherapien, da die Zielstrukturen durch einen chirurgischen Eingriff leicht erreichbar sind und die Effekte auf nicht-invasive Weise beurteilt werden können. © rme/aerzteblatt.de

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