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Medizin

Idelalisib: PI3K-Inhibitor mit guten Therapieergebnissen bei B-Zell-Tumoren

Donnerstag, 23. Januar 2014

Seattle/New York – Idelalisib, ein neuer oral verfügbarer Wirkstoff gegen B-Zellen, könnte die Therapie von Non-Hodgkin-Lymphomen und der chronisch lymphatische Leukämie (CLL) verbessern, die sich von B-Zellen ableiten. Zwei randomisierte Studien im New England Journal of Medicine (NEJM) liefern vielversprechende Ergebnisse.

Idelalisib ist ein Inhibitor von Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K) Delta. Die PI3K-Delta-Signalvermittlung ist entscheidend für Aktivierung, Vermehrung, Überleben und das „Trafficking“ von B-Lymphozyten. Bei vielen B-Zellen-Malignomen ist zudem die Aktivität von PI3K erhöht. Idelalisib ist noch nicht zugelassen. Sowohl bei der US-Arzneimittel­behörde FDA als auch bei der European Medicines Agency (EMA) sind kürzlich Vorentscheidungen gefallen. Der kalifornische Hersteller Gilead hat eine beschleunigte Bearbeitung der Anträge erreicht. Bei einem positiven Bescheid könnte das Medikament noch in diesem Jahr eingeführt werden.

Anlass für die Vorschusslorbeeren sind die Ergebnisse einer Phase-II-Studie, die jetzt publiziert wurden (NEJM 2014; doi: 10.1056/NEJMoa1314583). Ajay Gopal vom Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle und Mitarbeiter berichten über die Behandlung von 125 Patienten mit indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen. Bei den Patienten hatten bereits mehrere Therapien versagt, zuletzt hatte sich eine Kombination aus Rituximab und einem Alkylans als ineffektiv erwiesen.

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Unter diesen ungünstigen Voraussetzungen erzielte Idelalisib eine erstaunlich gute Wirkung: bei 71 Patienten (57 Prozent) kam es zu einer Remission, die bei 7 Patienten komplett war. Bei diesen Patienten waren keine befallen Lymphknoten mehr nachweisbar. Dies bedeutet zwar keine Heilung, wie Gopal vorsichtshalber einschränkt.

Die Remissionen bedeuten für die Patienten jedoch einen Zeitgewinn, der median 11 Monate bis zur erneuten Tumorprogression betrug. Ein weiteres wichtiges Ergebnis der Studie war, dass der oral verfügbare Wirkstoff verhältnismäßig gut verträglich ist. Die häufigste Nebenwirkung waren eine Diarrhö (bei 13 Prozent der Patienten) und eine Pneumonie (7 Prozent). Hinzu kommen noch eine Neutropenie (27 Prozent) mit dem erhöhten Risiko von Infektionen, und ein Anstieg der Aminotransferase (13 Prozent), die jedoch nach dem Absetzen reversibel war. Das akzeptable Sicherheitsprofil und der neuartige Wirkungsansatz machen Idelalisib zudem zu einem vielversprechenden Kandidaten für Kombinationstherapie mit anderen Medikamenten.

Gopal hebt hervor, dass Idelalisib bei allen Varianten des indolenten Non-Hodgkin-Lymphoms eine Wirkung erzielte. Dies spricht für einen breiten Wirkungsansatz auch bei anderen B-Zell-Malignomen, zu denen die chronisch lymphatische Leukämie (CLL) gehört. Zu dieser angestrebten Indikation liegen jetzt die Ergebnisse einer Phase-III-Studie an 220 Patienten vor, die in den USA und Europa an 19 Zentren, darunter Ulm und Köln, behandelt wurden (NEJM 2014; doi: 10.1056/NEJMoa1315226).

Es handelte sich um ältere Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und schweren Begleiterkrankungen, bei denen es unter einer Chemotherapie zu einer Knochen­markdepression gekommen war, was den weiteren Einsatz von Zytostatika in der Regel verbietet.

In der Studie wurden alle Patienten mit Rituximab weiterbehandelt. Die Hälfte der Patienten wurde auf die zusätzliche Therapie mit Idelalisib randomisiert, die anderen erhielten Placebos. Wie Richard Furman vom Weill Cornell Medical College in New York und Mitarbeiter berichten, war die Wirkung beeindruckend. Unter der Kombination erzielten 83 Prozent der Patienten eine Remission gegenüber 13 Prozent unter der Monotherapie mit Rituximab (Odds Ratio 29,92!). Die Studienleitung brach deshalb die Studie bereits nach der ersten Zwischenauswertung ab. Alle Patienten wurden mit der Kombination weiterbehandelt.

Das progressionsfreie Überleben (primärer Endpunkt der Studie) wurde unter der Rituximab-Therapie bereits nach 5,5 Monaten erreicht. Unter der Kombinations­behandlung waren auch nach 14 Monaten noch mehr als die Hälfte der Patienten in Remission. Die Nebenwirkungsrate war zwar gegenüber Rituximab leicht erhöht, es kam jedoch nur zu wenigen Therapieabbrüchen. Furman äußert sich insgesamt positiv zu den Aussichten von Idelalisib. Die Kombination auf Rituximab, das ebenfalls selektiv auf die B-Zellen wirkt, könnte vielen der zumeist multimorbiden CLL-Patienten die Perspektive auf eine zytostatikafreie Therapie eröffnen. © rme/aerzteblatt.de

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