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Medizin

Neue Wirkstoffe gegen resistente Tuberku­lose-Bakterien

Dienstag, 28. Januar 2014

Memphis – Aus alt mach neu. Durch eine gezielte Veränderung der Molekülstruktur des obsoleten Antibiotikums Spectinomycin hat ein Forscherteam aus den USA und der Schweiz eine ganze Gruppe von neuen semisynthischen Wirkstoffen kreiert, die für die Behandlung der Tuberkulose interessant sein könnten. Die Studie in Nature Medicine (2014; doi: 10.1038/nm.3458) zeigt, dass Spectinamide auch gegen resistente Mykobakterien wirksam sind.

Spectinomycin gehört zu den älteren Antibiotika. Es wird wie Streptomycin, dem ersten Tuberkulostatikum, aus Bakterien der Gattung Streptomyces hergestellt. Gegen M. tuberculosis war Spectinomycin jedoch nicht wirksam, weil die Tuberkelbakterien das Gift über eine Efflux-Pumpe aus dem Zellinneren herausschaffen, bevor es seinen Wirkort, die Ribosomen, erreicht.

Auch gegen andere Bakterien war Spectinomycin nur relativ schwach wirksam. Es wurde einzig zur Behandlung von Gonokokken eingesetzt. Aber auch dort blieb es ein wenig benutztes Reserveantibiotikum, bis der Hersteller das Mittel vor acht Jahren vom Markt nahm.

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Nicht Spectinomycin, aber eine Reihe strukturell ähnlicher Wirkstoffe könnte in den nächsten Jahren auf den Markt kommen (wenn sich ein Hersteller für die klinische Entwicklung interessiert). Dies hat zwei Gründe. Zum einen haben Spectinamide einen einzigartigen Wirkungsmechanismus. Sie hemmen zwar wie Streptomycin und eine Reihe anderer Aminoglykoside die Proteinproduktion in den Ribosomen.

Der Ansatzpunkt ist jedoch ein anderer. Spectinamide binden an der 16S-Untereinheit der Ribosomen, während die anderen Aminoglykoside an die 30S-Untereinheit ankoppeln. Spectinamide könnten deshalb auch gegen Mykobakterien wirksam sein, die sich durch Mutation dem Angriff durch andere Aminoglykoside entzogen haben.

Um Spectinomycin in ein gegen Mykobakterien wirksames Antibiotikum zu verwandeln, mussten die Forscher jedoch einen Export über die Efflux-Pumpe verhindern. Dies gelang durch eine Modifikation des Wirkstoffs. Wie Richard Lee vom St. Jude Children’s Research Hospital in Memphis im US-Staat Tennessee und Mitarbeiter berichten, werden einige Spectinamide nicht mehr von der Efflux-Pumpe erkannt.

Dadurch stieg die Wirkung gegen Mykobakterien beträchtlich an. Der Ansatzpunkt Ribosom garantiert darüber hinaus, dass die Mykobakterien auch dann bekämpft werden, wenn sie sich nicht vermehren. Dies ist bei Mykobakterien besonders wichtig, da die Erreger bei der latenten Tuberkulose in eine jahrelange Ruhephase übergehen.

In einem zweiten Schritt mussten die Forscher sicherstellen, dass der Wirkstoff ausschließlich auf die Bakterien – also auf den Tuberkulose-Erreger – wirkt und nicht auf die menschlichen Zellen. Antibiotika, die an den Ribosomen angreifen, sind häufig schlecht verträglich, da sie auch die Proteinproduktion der menschlichen Zellen stoppen. Dieses Problem konnten die Forscher nach eigener Aussage ebenfalls lösen.

Sie bedienten sich dabei genetisch modifizierter Ribosomen, welche die antibiotischen Bindungsstellen des menschlichen Ribosoms aufweisen. Sie konnten deshalb schon zu einem sehr frühen Zeitpunkt der Entwicklung jene Spectinamide aussortieren, die in den menschlichen Zellen gefährlich werden könnten. Am Ende war das Team in der Lage, drei Wirkstoffe zu bestimmen, die die besten Chancen haben, die noch ausstehenden klinischen Tests zu bestehen.

Auf eine ähnliche Weise wie die Spectinamide wurde vor Jahren Tigecyclin entwickelt. Auch Tigecyclin ist eine semisynthetische Variante eines natürlichen Antibiotikums. Es leitet sich von den Tetrazyklinen her, die ebenfalls von Bakterien der Gattung Streptomyces produziert werden. Tigecyclin wurde 2006 als erster Vertreter der Wirkstoffklasse der Glycylcycline eingeführt. Es ist heute ein wichtiges Reserve­antbiotikum gegen MRSA und andere multresistente Erreger. © rme/aerzteblatt.de

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