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Medizin

Gendefekt für Polyarteriitis nodosa entdeckt

Donnerstag, 20. Februar 2014

Jerusalem/Bethesda – Mutationen im CECR1-Gen, das die Informationen für das Enzym Adenosin-Desaminase 2 (ADA2) enthält, führen beim Menschen zu unterschiedlichen Ausprägungen einer Vaskulitis, die ein Erkrankungsbild erklärt, das unter Juden in Georgien häufig ist, das aber auch in einer Familie aus Deutschland gefunden wurde, wie zwei Studien im New England Journal of Medicine (2014; doi: 10.1056/NEJMoa1307361 und 362) zeigen.

Die Fortschritte in der Genomsequenzierung haben die Aufklärung genetischer Erkran­kungen erleichtert. Mit den neuesten Automaten des „Next-generation sequencing“ lässt sich zu einem vertretbaren Aufwand das Erbgut einzelner Familien analysieren, in denen Erbkrankheiten auftreten oder vermutet werden. Bei dem ersten Patienten, den Medizi­ner am Clinical Center der National Institutes of Health in Bethesda/Maryland vor zehn Jahren untersuchten, wurde zunächst gar keine genetische Erkrankung vermutet, da es keine weiteren Erkrankungsfälle in der Familie gab.

Der Patient litt seit dem Alter von 3 Jahren an wiederkehrenden Fieberschüben, die Schlaganfälle auslösten und schwere Behinderungen hinterließen. Erst als die Ärzte ein zweites Kind mit einem ähnlichen Schicksal – sechs Schlaganfälle bis zum sechsten Lebensjahr – an der Klinik behandelten, wurde ein Gendefekt vermutet. Danach kamen weitere Patienten.

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Typisch für alle Patienten waren schubförmige Entzündungsreaktionen an den kleinen Blutgefäßen mit ischämischen Komplikationen. Die Pathologen diagnostizierten eine Polyarteriitis nodosa oder andere Vaskulitis-Formen, deren eigentliche Ursache sie aber nicht eruieren konnten.

Dies gelang erst durch die komplette Sequenzierung des Exoms, also dem protein-kodierenden Anteil des Erbguts, bei zwei Patienten und deren Eltern. Das Team um Ivona Aksentijevich vom National Human Genome Research Institute stieß dabei auf Veränderungen in dem Gen CECR1, wo die Erbinformation für das Enzym Adenosin-Desaminase 2 abgelegt ist.

Ähnliche Gendefekte wurden später auch bei sieben weiteren Patienten mit einem ähnlichen Krankheitsbild gefunden, darunter vier Patienten aus England und der Türkei. Da die Mutationen zur Bildung eines defekten Enzyms führten, gaben die Forscher der Erkrankung die Bezeichnung Mangel (deficiency) an ADA2 oder kurz DADA2.

Die gleiche Erbkrankheit wurde von einer anderen Forschergruppe am Shaare Zedek Medical Center in Jerusalem bei Juden georgischer Herkunft entdeckt. Das Team um Ephrat Levy-Lahad hatte zunächst das Exom von vier Patienten sequenziert, die an einer juvenilen Form der Polyarteriitis nodosa erkrankt war. Bei allen Patienten lag die gleiche Punktmutation im CECR1-Gen vor, die auch die US-Wissenschaftler bei ihren Patienten gefunden hatten.

Dies ist insofern bemerkenswert, als der Phänotyp bei den georgischen Juden ein anderer war als bei den US-Patienten. Die georgischen Patienten litten seit früher Kindheit an Ischämien in den Fingern und Zehen (teilweise mit Amputationen), einige hatten eine gastrointestinale Beteiligung, bei anderen war es zu einer renalen Hypertonie gekommen.

Auch das periphere Nervensystem war betroffen, Hirninfarkte als Ursache von Schlag­anfällen standen allerdings nicht im Vordergrund. Die juvenile Polyarteriitis ist bei georgischen Juden relativ häufig. Ein Gentest an 246 Gesunden aus dieser Bevöl­kerungs­gruppe zeigt, warum dies so ist: 25 Probanden, also mehr als jeder zehnte war heterozygot auf die neu entdeckte Genmutation.

Levy-Lahad hat auch das Exom von zwei Patienten aus Deutschland sequenziert. Sie stammten aus Familien, in denen mehrere Mitglieder teilweise bereits als Säugling an einer Polyarteriitis nodosa erkrankt waren. Sie hatte sich in einer peripheren Neuropathie mit symptomatischen oder subklinischen Hirninfarkten manifestiert. Levy-Lahad fand zwei Mutationen, die aber nicht mit der bei den georgischen Juden identisch war. Wiederum andere Mutationen wurden in einer Gruppe von türkischen Patienten gefunden.

Das US-Team hat die Auswirkung der Folgen von DADA2 an Zebrafischen untersucht. Tiere mit einem Defekt im CECR1-Gen erkrankten an Hirnblutungen, die denen der Schlaganfallpatienten ähnelten. Die Wissenschaftler vermuten, dass ADA2 die Funktion eines Wachstumsfaktors hat, der an der Entwicklung der Blutgefäße beteiligt ist. Nach einer anderen Annahme kommt es zu einem Defekt in den Makrophagen, die dann die Blutgefäße attackieren. Dies wird durch Laborexperimente gestützt, in denen die Monozyten (die Vorläufer der Makrophagen) der Patienten in Zellkulturen Endothelien angreifen. © rme/aerzteblatt.de

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