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Medizin

Hypertonie: Renale Denervation enttäuscht in US-Studie

Montag, 31. März 2014

dpa

Boston – Zur Überraschung vieler europäischer Kardiologen, die die Behandlung teil­weise bereits als Routine-Therapie betrachten, kommt eine US-Studie zum Ergebnis, dass die renale Denervation den systolischen Blutdruck bei Patienten mit medikamenten-resistenter Hypertonie nicht signifikant stärker senkt als eine Scheinbehandlung. Die ungünstigen Ergebnisse, bereits im Januar angekündigt, wurden jetzt auf der Jahrestagung des American College of Cardiology in Washington vorgestellt und im New England Journal of Medicine (NEJM 2014; doi: 10.1056/NEJMoa1402670) veröffentlicht.

Der von der kalifornischen Firma Ardian entwickelte Simplicity-Katheter hat eine in Vergessenheit geratene chirurgische Therapie als Katheterbehandlung wiederbelebt. Bis in die 1950er-Jahre wurde bei Patienten mit maligner Hypertonie eine diaphragmatische Splanchniektomie durchgeführt: Die Chirurgen durchtrennten unterhalb des Zwerchfells Fasern des sympathischen Nervensystems, was zu einer Blutdruckabnahme von 50 bis 70 mm Hg führte und die Sterblichkeit der Patienten verminderte.

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Mit der Einführung wirksamer Antihypertensiva kam der ungezielte invasive Eingriff, der mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden war, außer Mode. Dabei schaffen es trotz einer Vielzahl angebotener Wirkstoffe etwa 5 bis 15 Prozent aller Hypertoniker auch mit drei oder mehr Medikamenten nicht, ihre Zielwerte zu erreichen.

Der Simplicity-Katheter erspart den Patienten eine Operation. Der Ablationskatheter wird von interventionellen Kardiologen unter Röntgendurchleuchtung von der Leiste in die Nierenarterie vorschoben. Beim Zurückziehen wird die Gefäßwand an etwa 4 bis 6 Punk­ten durch Hochfrequenzstrom (maximal 8 Watt für 2 Minuten) kurzzeitig auf 50 bis 70 Grad Celsius erwärmt.

Dies soll sympathische Nervenfasern veröden, die in der Adventitia, also in unmittelbarer Umgebung der Arterie verlaufen. Die Behandlung  dauert etwa 40 bis 60 Minuten und gilt als komplikationsarm. Die blutdrucksenkende Wirkung tritt nach einigen Tagen auf und verstärkt sich nicht selten in den folgenden Monaten.

In der ersten „Proof-of-Principle“-Studie (Symplicity HTN-1) – noch ohne Vergleichs­gruppe – kam es nach der renalen Denervation zu einer signifikanten systolischen Blutdrucksenkung um 14 mm Hg, die sich in den ersten 12 Monaten auf 27 mm Hg steigerte (Lancet 2009; 373; 1275-1281). Die kürzlich vorgestellten 3-Jahres-Ergebnisse zeigen sogar einen Rückgang um 32,0/14,4 mm Hg. Insgesamt 93 Prozent erzielten nach 36 Monaten einen Rückgang um mindestens 10 mm Hg. Bei einem Patienten wurde eine Nierenarterienstenose diagnostiziert (Lancet 2014; 383: 622-629).

Die Folgestudie Symplicity HTN-2 hatte erstmals eine randomisierte Kontrollgruppe, in der die medikamentöse Therapie fortgesetzt wurde. Die renale Denervation steigerte die blutdrucksenkende Wirkung der Medikamente noch einmal um 32 mm Hg systolisch. Bei einem der 52 Patienten wurde nach der Katheterbehandlung eine Beschleunigung der Atherosklerose in der behandelten Nierenarterie beobachtet (Lancet 2010; 376: 1903-1909).

Aufgrund der günstigen Wirkung stieß die renale Denervation weltweit auf Zustimmung. In einer Pressemitteilung der American Heart Association wurde 2012 sogar über eine Ausweitung der Indikation auf Patienten mit milder Hypertonie nachgedacht, bei denen die renale Denervation vielleicht die Aussicht auf eine „Heilung“ der arteriellen Hyper­tonie biete. In Europa und in Australien begannen zahlreiche Zentren die Therapie anzubieten.

Die European Society of Cardiology stufte sie in einer Leitlinie jüngst als evidenzbasiert (Klasse I Level C) ein, empfahl aber, die renale Denervation auf Behandlungszentren zu beschränken, bis längerfristige Erfahrungen vorliegen (European Heart Journal 2013; 34: 2159-219). In Deutschland sprach sich bereits 2011 ein Expertengremium für die Einführung der Therapie aus (DMW 2011; 136: 2418ff). Als Einschlusskriterium gilt ein anhaltend hoher Blutdruck mit systolischen Werten über 160 mm Hg trotz der medika­mentösen Therapie mit mindestens drei unterschiedlichen Wirkstoffen.

In Deutschland gehörte das Universitätsklinikum des Saarlandes zu den Vorreitern. Die Klinik hat nach eigenen Angaben weltweit die meisten Patienten mit dem neuen Verfahren behandelt. Aber auch außerhalb der universitären Zentren wird die Therapie angeboten. Die Deutsche Gesellschaft für Kardiologie mit anderen Fachgesellschaften sah sich kürzlich veranlasst, eine Leitlinie zur Zertifizierung von „Renalen-Denervations-Zentren (RDZ)“ herauszugeben (Kardiologe 2013; 7: 429-434), die in diesem Jahr inkrafttreten sollte.

Allgemein wurde erwartet, dass die Symplicity HTN-3-Studie die Ergebnisse der beiden vorangegangenen Studien bestätigen würde. Die Firma Medtronic (die inzwischen Ardian übernommen hat) führte die Symplicity HTN-3-Studie durch, um den Katheter auch in den USA einsetzen zu dürfen. Anders als in Europa können dort Medizinprodukte nicht allein aufgrund einer technischen Prüfung (CE-Zertifikat) eingesetzt werden. Die Kontrollbehörde FDA verlangt den Nachweis von Sicherheit und Nutzen in einer größeren klinischen Studie, in der neue Medizinprodukte zunehmend gegen eine Scheinbehandlung getestet wurden.

Bei der renalen Denervation bestand die Scheinbehandlung in einer Katheterisierung der Nierenarterie. Es wurde aber nach der röntgenologischen Darstellung auf eine Ablation verzichtet. Dieses Vorgehen wurde im Vorfeld als ethisch bedenklich kritisiert, die FDA sieht darin allerdings die beste Möglichkeit, eine Placebo-Wirkung auszu­schließen.

Placebo-Wirkung überraschend stark
Und die Placebo-Wirkung sollte sich in der Studie, die zwischen Oktober 2011 und Mai 2013 an 88 US-Zentren durchgeführt wurde, als überraschend stark erweisen. Sechs Monate nach der scheinbaren Ablation war es bei den 171 Patienten im Kontrollarm der Studie zu einem Rückgang des Blutdrucks um durchschnittlich 11,74 mm Hg gekommen.

Gleichzeitig blieb die Wirkung der renalen Denervation im Therapiearm der Studie hinter den Erwartungen zurück. Wie Deepak Bhatt vom Brigham and Women’s Hospital in Boston und Mitarbeiter berichten, sank der systolische Blutdruck im Durchschnitt „nur“ um 14,13 mm Hg, also weniger stark als in der Symplicity HTN-2-Studie. Der Vorteil gegenüber der Scheinbehandlung betrug nur 2,39 mm Hg, weniger als die von der FDA geforderten 5 mm HG.

Signifikanzniveau nicht erreicht
Bei einem 95-Prozent-Konfidenzintervall von minus 6,89 mm HG bis plus 2,12 mm HG wurde das Signifikanzniveau verfehlt. Auch die Unterschiede in der 24-Stunden-Blutdruckmessung sechs Monate nach der Intervention  – minus 6,75 mm Hg nach der renalen Denervation und minus 4,79 mm Hg unter der Scheintherapie, Differenz minus 1,96 mm Hg; minus 4,97 bis 1,06) – waren nicht signifikant.

Immerhin traten keine Sicherheitsprobleme auf. Die renale Denervation hatte keine negative Auswirkung auf die Nierenfunktion – auch nicht bei den Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate von weniger als 60 ml/min/1,73 m2. Es gab aber auch keine Unterschiede im HbA1c-Wert (eine frühere Studie hatte hier günstige Auswirkungen gesehen). Zur Frage, ob die Therapie langfristig die Bildung atheroskle­rotischer Läsionen fördert, war die Nachbeobachtungszeit von sechs Monaten zu kurz.

Stark schwankende Wirkung
Die möglichen Gründe für die schwache Wirkung der renalen Denervation dürften in den nächsten Monaten Gegenstand kontroverser Diskussionen sein. Den Editorialisten Franz Messerli vom Mount Sinai Roosevelt Hospital und Sripal Bangalore von der New York University School of Medicine – beide in New York – fielen die stark schwankenden Wirkungen auf.

Bei einigen Patienten scheint tatsächlich eine deutliche Reduktion des systolischen Blutdrucks um 30 mm Hg oder mehr möglich zu sein. Die Diskussion könnte sich deshalb um die Frage drehen, wie diese Patienten ausgewählt werden könnten. Die Subgruppen-Analyse der Studie liefert wenig Hinweise. Die einzige Gruppe mit signifikanter Wirkung waren jüngere Patienten im Alter unter 65 Jahren. Aufgrund des Wirkungsmechanismus (Ausschaltung des Sympathikus) vermuten Messerli und Bangalore, dass Patienten mit Herzinsuffizienz am ehesten profitieren könnten, da bei ihnen der Sympathikotonus erhöht ist.

Die Symplicity HTN-3-Studie wird vermutlich dazu führen, dass der Simplicity-Katheter in den USA nicht zur Therapie zugelassen wird. Auch in Europa dürfte die Begeisterung für die Therapie nachlassen. Der Konkurrent St. Jude Medical aus St. Paul hat übrigens im Dezember eine Studie (EnligHTN IV) mit einem eigenen Katheter zur renalen Denervation abgesagt. Als Grund wurden Probleme bei der Rekrutierung der Patienten genannt. © rme/aerzteblatt.de

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dr.med.thomas.g.schaetzler
am Samstag, 5. April 2014, 21:09

Renale Denervation enttäuschte? - eher Studien-Design-Naivität

Auch wenn das große Autorenteam Deepak L. Bhatt et al. im NEJM mit dem Titel "A Controlled Trial of Renal Denervation for Resistant Hypertension" sein RCT-Studiendesign beteuert. In der Diskussion der Studienergebnisse unter "Discussion - This randomized, sham-controlled, blinded trial did not show a benefit of renal-artery denervation" wird offenbar, dass hier etwas nicht stimmen kann: Von insgesamt 1.441 geeigneten Patienten wurden an 88 US-Zentren von 10/2011 bis 5/2013 nur 37,1% (535) im Alter von 18 bis 80 Jahren in das Studienprotokoll eingeschrieben ["A total of 1441 patients were assessed for eligibility; of these patients, 535 (37.1%) from 88 sites in the United States were enrolled in the trial between October 2011 and May 2013"]. Das sind nur 6 Patienten pro Zentrum! Demnach bekamen im Durchschnitt nur 4 Studienteilnehmer je Zentrum die "echte" renale Denervation und ganze 2 Patienten die Schein-Prozedur ["to undergo renal-artery denervation or a sham procedure"].

Nach Angaben meiner mit 78 Jahren ältesten Patientin, bei der in 1/2014 die renale Denervation am Herzzentrum Berlin unter Prof. Dr. Fleck vorgenommen wurde, und auch nach Angaben weiterer Patienten vorher, ist die Prozedur spürbar schmerzhaft. In der gesamten NEJM-Publikation, aber auch in der Medtronic®-Vorveröffentlichung fehlen jedoch Hinweise auf Art und Weise bzw. Auswirkungen der Schein-Prozedur für die Betroffenen. Eines dagegen ist sicher: Die behandelnden Ärztinnen und Ärzte kannten ihre wenigen Patienten beim Namen und wussten genau, bei welchen Indexpersonen die "echte" und die "unechte" Behandlung durchgeführt wurde.

Das post-interventionelle Procedere spottet m. E. jeder Beschreibung. Denn klinisch erforderliche Veränderungen der Antihypertensiva-Medikation wurden in der 6-monatigen Nachbeobachtungsphase durchaus erlaubt ["Changes in antihypertensive medication were not allowed during the 6-month follow-up period unless they were considered to be clinically necessary."]? Zugleich lief die ursprüngliche Begleittherapie ["to be taking maximally tolerated doses of three or more antihypertensive medications of complementary classes, one of which had to be a diuretic at an appropriate dose"] aber weiter: Ganz so, als hätten die 2/3 der Patienten mit tatsächlich durchgeführter renaler Denervation überhaupt keine Blutdruck-senkenden und Medikations-modifizierenden Effekte gehabt? Das ist Studien-Design-Naivität par excellence!

Im Detail kommt es noch schöner: "The trial was designed by the first and last authors and the sponsor (Medtronic). The data were collected by the sponsor. Harvard Clinical Research Institute independently validated the analyses, with funding from the sponsor. The first and last authors prepared the first draft of this manuscript, which was then reviewed and edited by the coauthors. The sponsor had the right to review but not approve the final manuscript. The first and last authors accept full responsibility for the accuracy and completeness of the reported analyses and interpretations of the data, and they vouch for the fidelity of the study to the protocol." Das heißt mit anderen Worten, Deepak L. Bhatt, George L. Bakris und Medtronic® haben sich o h n e die anderen Autoren ein Studiendesign ausgedacht und die Erstfassung dieses Manuskripts vorbereitet. Die beiden hier erstgenannten erklären sich voll verantwortlich für die Genauigkeit und Vollständigkeit der berichteten Analysen und Dateninterpretation bzw. bürgen für die Datentreue von der Studie bis zum Protokoll.

Und die Co-Autoren? - Ach ja, die waren fürs Review und die Edition zuständig. "Simplicity HTN-3" war und ist m. E. keine echte, verblindete, randomisierte, kontrollierte Studie (RCT) gewesen!

Mf+kG, Dr. med. Thomas G. Schätzler, FAfAM Dortmund

LNS

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