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Medizin

Tamiflu: Neue Meta-Analyse stellt Wirkung infrage

Donnerstag, 10. April 2014

dpa

London – Die Neuraminidase-Hemmer Oseltamivir und Zanamivir verkürzen die Symptom­dauer einer Influenza um weniger als einen Tag und führen häufiger zu Neben­wirkungen als bisher angenommen. Zu diesem Fazit gelangen zwei aktualisierte Meta-Analysen, mit denen das British Medical Journal (BMJ) und die Cochrane Colla­boration ihre „Tamiflu—Kampagne“ fortsetzen. Nicht alle Experten stimmen dieser Einschätzung zu.

Die Auseinandersetzung begann nach einer missglückten (und inzwischen zurück­gezogenen) Meta-Analyse der Cochrane Acute Respiratory Infections Group aus dem Jahr 2006. Das Team um Tom Jefferson, Rom, hatte damals eine günstige Bewertung zu Oseltamivir (Tamiflu) abgegeben. Das Mittel lindere nicht nur die Symptome einer Grippe, es könne auch die Komplikationsrate deutlich senken.

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Erst später bemerkten die Autoren, dass ihre Ergebnisse zum großen Teil auf nicht publizierten Studien des Herstellers Roche beruhten. Die Daten hatten sie offenbar unkritisch aus einer früheren industrienahen Meta-Analyse übernommen (Arch Intern Med. 2003; 163: 1667-72). Die Cochrane-Gruppe korrigierte ihre Einstellung in einer neuen Meta-Analyse (BMJ 2009; 339: b5106) und forderte vom Hersteller Einsicht in die nicht publizierten Daten.

Es folgte eine heftige Auseinandersetzung mit gegenseitigen Anschuldigungen und einem steigenden Misstrauen, was dazu führte, dass Jefferson am Ende nicht mehr nur die unpublizierten Studien einforderte, sondern Einsicht in alle klinischen Studienberichte (Clinical Study Report), die Grundlage für die Publikationen sind. Jefferson wollte die Berechnungen des Herstellers überprüfen.

Dieser Wunsch wurde nun nach einigem Hin und Her und unter dem öffentlichen Druck einer „Tamiflu—Kampagne“ durch das BMJ gewährt. Auch GlaxoSmithKline, der Her­steller des Konkurrenzpräparates Relenza mit dem Wirkstoff Zanamivir, gewährte den Forschern Einblick in die klinischen Studienberichte.

Die Ergebnisse der aktualisierten Meta-Analysen zu Oseltamivir (BMJ 2014; 348: g2545) und Zanamivir (BMJ 2014; 348: g2547) sind für beide Präparate wenig schmeichelhaft und für die Autoren ein weiterer Anlass, ihre Kritik an den Entscheidungen zahlreicher Regierungen zu erneuern, die sich im Vorfeld der Schweinegrippe 2009 in großem Um­fang bevorrateten. Die Wahl fiel dabei auf Tamiflu, da Relenza wegen der fehlenden oralen Verfügbarkeit von Zanamivir umständlich mit einem Inhaliergerät appliziert werden muss.

Nach den Berechnungen von Tom Jefferson und Mitarbeitern verkürzt Oseltamivir die Symptomdauer gerade einmal um 16,8 Stunden (95-Prozent-Konfidenzintervall 8,4 bis 25,1 Stunden) und, was wichtiger ist, ein signifikanter Einfluss auf die Hospitali­sierungsrate (ein Marker für schwere Erkrankungen) war nicht nachweisbar. Allein eine schwache Reduktion der nicht verifizierten Pneumonien war erkennbar. Die absolute Risikominderung von einem Prozentpunkt würde allerdings bedeuten, dass 100 Patienten mit Tamiflu behandelt werden müssten, um eine Pneumonie zu verhindern (Number Needed to Benefit NNTB: 100; 67-451).

Bei verifizierten Pneumonien war kein Vorteil erkennbar, ebenso nicht für Bronchitis, Otitis media, Sinusitis oder andere Komplikationen. Auf der anderen Seite steigert Oseltamivir nach den Berechnungen von Jefferson das Risiko von Nausea um 3,66 Prozentpunkte und das Risiko von Erbrechen um 4,56 Prozentpunkte, was eine „Number needed to treat to harm“ (NNTH) von 28 (14-112) beziehungsweise (22; 14-42) ergibt.

In der Prophylaxe von Grippeerkrankungen gesteht Jefferson Oseltamivir eine gewisse Wirkung zu. Die Infektionsrate sinkt der Meta-Analyse zufolge um 3,05 Prozentpunkte (NNTB 33; 26-55). Für Haushaltsmitglieder von Grippekranken sinkt das Erkrankungs­risiko sogar um 13,6 Prozentpunkte (NNTB 7; 6-11). Bei der Prophylaxe kommt es allerdings zu einem Anstieg des Risikos von Kopfschmerzen um 3,15 Prozentpunkte (NNTH 32; 18- 115) und von Übelkeit um 4,15 Prozentpunkte (NNTH 25; 11-116). Selbst psychiatrische Nebenwirkungen traten zu 1,06 Prozentpunkten (NNTH 94; 36-1538) häufiger auf.

Unter dem Strich zeichnet die neue Meta-Analyse erneut ein ungünstiges Bild vom Nutzen und den Risiken von Oseltamivir, was denn auch die BMJ-Editoren um Fiona Godlee veranlasst, ihre Kritik an der Bevorratung von Tamiflu für die Eventualität einer schweren Grippe-Pandemie zu erneuern. Nicht alle Virologen teilen diese Ansicht.

Jonathan Van-Tam von der Universität Nottingham zog im März in Lancet Respiratory Medicine (2014; doi: 10.1016/S2213-2600(14)70041-4) eine positive Bilanz der Pandemie 2009/2010. In einer vom Hersteller Roche gesponserten Analyse der Datenbank PRIDE, die die Daten von 29.234 Patienten gesammelt hatte, kommt der Epidemiologe zu dem Ergebnis, dass Tamiflu die Sterberate halbierte, wenn die Patienten innerhalb der ersten 48 Stunden nach Symptombeginn mit Oseltamivir oder einem anderen Neuraminidase-Hemmer behandelt wurden.

Der Hersteller Roche hat im letzten Jahr eine Gruppe von vier renommierten Experten mit der Erstellung eines eigenen Gutachtens beauftragt. Die Multiparty Group for Advice on Science (MUFAS) will ihre Ergebnisse im September auf einer Tagung der „European Scientific Working group on Influenza“ in Riga vorstellen. Die Analyse soll auf der Auswertung individueller Patientendaten beruhen. Es dürfte sich allerdings wie bei der Analyse von Van-Tam um eine retrospektive Analyse handeln, die nicht frei von Verzerrungen ist.

Eindeutig klären ließe sich die Frage nach Ansicht von Beobachtern nur durch ein erneute randomisierte Studie, die allerdings nicht zu erwarten ist. Zum einen gibt es wenig Anzeichen, dass die Regierungen auf die Bevorratung mit Tamiflu verzichten werden. Zum anderen läuft das Patent von Tamiflu in den meisten Ländern im Jahr 2016 aus, so dass es keine Anreize für Roche gibt, den Nutzen des Medikaments durch kostspielige Studien zu untermauern.

Transparenz im Umgang mit klinischen Daten in der Diskussion
Die Tamiflu-Kontroverse hat jedoch in den letzten Jahren einen deutlichen Einfluss auf die Transparenz im Umgang mit klinischen Daten gehabt. Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) hat angekündigt, künftig alle Informationen zu den Zulassungsanträgen neuer Medikamente zu veröffentlichen.

Verschiedene Hersteller, darunter Roche und GlaxoSmithKline, haben ebenfalls eine größere Transparenz versprochen. Nicht zuletzt dürfte die Affäre die Qualität von Meta-Analysen verbessert haben. Die Autoren sind zunehmend bemüht, die Rohdaten der Publikationen einzusehen und sich nicht mehr allein auf die Publikationen anderer Forscher zu verlassen. © rme/aerzteblatt.de

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