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Medizin

Diastolische Herzinsuffizienz: Spironolacton nur im Westen erfolgreich

Freitag, 11. April 2014

Boston – Der Aldosteron-Antagonist Spironolacton, ein bewährter Wirkstoff in der Behandlung der systolischen Herzinsuffizienz, hat in einer West-Ost-Studie im New England Journal of Medicine (2014; 370: 1383-1392) zur diastolischen Herzinsuffizienz die Prognose der Patienten nur in den nord- und südamerikanischen Zentren gesenkt. In den russischen und georgischen Kliniken kam es sogar zu einem Anstieg der Sterb­lichkeit.

Etwa die Hälfte aller Patienten mit typischen Symptomen einer chronischen Herzin­suffizienz hat eine weitgehend erhaltene linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF). Die Beschwerden sind bei diesen Patienten meist die Folge einer gestörten Füllung des Ventrikels in der Diastole, weshalb sie als diastolische Herzinsuffizienz oder auch als HFrEF (heart failure mit preserved oder reduced ejection fraction) bezeichnet wird. Für diese Patienten gibt es derzeit keine spezifische Therapie. Der Aldosteron-Antagonist Spironolacton schien ein geeignetes Mittel zu sein, da die diastolische Funktion sich verbessert.

Dies war Anlass für die „Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure with an Aldosterone Antagonist“ oder TOPCAT-Studie, an der in 233 Zentren in sechs Ländern (Nord- und Südamerika, Russland Georgien) 3.445 Patienten mit HFrEF teilnahmen: Alle litten an einer Herzinsuffizienz, hatten aber eine LVEF von mindestens 45 Prozent. Die Diagnose wurde entweder durch den Nachweis eines erhöhten B-natriuretischen Peptids (BNP) bestätigt oder durch die Dokumentation einer früheren Hospitalisierung aufgrund einer Dekompensation der Herzinsuffizienz.

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Die Patienten wurden mit Placebo oder Spironolacton behandelt. Die Anfangsdosis betrug anfangs 15 mg/die und wurde im Verlauf der Behandlung auf bis zu 45 mg/die erhöht. Primärer Endpunkt war ein Composite aus kardiovaskulärem Tod, überlebtem Herzstillstand oder einer Hospitalisierung. Er wurde in den ersten 3,3 Jahren von 320 Patienten im Spironolacton-Arm (18,6 Prozent) und von 351 Patienten im Placebo-Arm (20,4 Prozent) erreicht.

Die Hazard Ratio von 0,89 verfehlte bei einem 95-Prozent-Konfidenzintervall von 0,77 bis 1,04 die statistische Signifikanz. Der tendenzielle Vorteil für Spironolacton war aus­schließlich auf eine niedrigere Rate von Hospitalisierungen infolge einer dekom­pensierten Herzinsuffizienz zurückzuführen (12,0 versus 14,2 Prozent; Hazard Ratio 0,83; 0,69-0,99). Bei der Gesamtzahl aller Hospitalisierungen und den Todesfällen gab es keine Unterschiede.

Insgesamt muss das Team um Marc Pfeffer vom Brigham and Women's Hospital in Boston das Projekt deshalb für gescheitert erklären, zumal Spironolacton kein unkompliziertes Medikament ist: Die Hemmung der Aldosteronwirkung hat neben einer vermehrten Ausscheidung von Natrium einen Anstieg der Kaliumwerte zur Folge. Eine Hyperkaliämie wurde denn auch bei 18,7 Prozent gegenüber 9,1 Prozent im Placebo-Arm diagnostiziert, hatte allerdings aufgrund des engen Monitorings keine Folgen.

Der Grund für die fehlende Wirkung dürfte unter Kardiologen noch für Diskussionen sorgen. Dabei dürfte es vor allem um die Frage der Einschlusskriterien und der Qualität internationaler Studien gehen. Das Kriterium einer früheren Hospitalisierung könnte gegenüber dem Laborparameter BNP ungenau gewesen sein.

Tatsächlich ergab eine Subgruppen-Analyse, dass Spironolacton den primären Endpunkt bei Patienten, die aufgrund eines erhöhten BNP-Wertes in die Studie aufgenommen wurden, signifikant um 35 Prozent senkte: Hazard Ratio 0,65 (0,49-0,87). Bei Patienten, die aufgrund einer früheren Hospitalisierung aufgenommen worden waren, wurde dagegen kein Vorteil gefunden (Hazard Ratio 1,01; 0,84-1,21).

Ein anderer Grund könnte mit den Diagnose- und Behandlungsstandards in Russland und Georgien zusammenhängen. Aus diesen Ländern kamen fast die Hälfte aller Patienten, und sie wurden überwiegend über das Hospitalisierungskriterium in die Studie aufgenommen. Es könnte deshalb viele Patienten gegeben haben, die nur an einer leichten Form der diastolischen Herzinsuffizienz (oder gar nicht daran) litten.

Dafür spricht, dass der Endpunkt der Studie in Russland und Georgien insgesamt seltener auftrat als in Amerika. Darüber hinaus war der Endpunkt im Spironolacton-Arm häufiger als im Placebo-Arm (9,3 versus 8,4 Prozent), was durchaus Folge von Fehlern im Umgang mit dem Wirkstoff gewesen sein könnte. © rme/aerzteblatt.de

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