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Medizin

Dabigatran: Weniger Hirn- aber mehr gastrointestinale Blutungen im Alter

Mittwoch, 14. Mai 2014

Rockville – Ältere Patienten mit Vorhofflimmern werden durch den Thrombininhibitor Dabigatran besser vor Schlaganfällen geschützt als unter einer Warfarin-Therapie. In einer Beobachtungsstudie der US-Arzneibehörde FDA unter Begünstigten der staatlichen Gesundheitsfürsorge für Senioren (Medicare) war auch das Risiko von Hirnblutungen geringer. Die Studie bestätigt aber auch eine höhere Rate von gastrointestinalen Blutungen, die bereits in der Zulassungsstudie aufgefallen war.

Die Einführung von Dabigatran im September 2011 (in Deutschland) hat die Öffent­lichkeit mit der Tatsache konfrontiert, dass ein Medikament, welches Patienten vor einem Schlaganfall schützen soll, eben dieses Ereignis als Nebenwirkung auslösen kann. Die Gefahr ist zwar nicht neu. Sie bestand auch bei der bisherigen Standardtherapie mit oralen Antikoagulanzien, was bereits die Zulassungsstudie (RE-LY) verdeutlichte. Dort kam es unter Warfarin fast viermal so häufig zu Hirnblutungen wie unter Dabigatran.

Dennoch überwog anfangs vielerorts die Skepsis – aus Gründen der Pharmakovigilanz auch bei der FDA, die deshalb mehrfach Beobachtungsstudien durchführen ließ, zuletzt an 134.000 Medicare-Begünstigten im Alter von über 65 Jahren, bei denen nach der Diagnose eines Vorhofflimmerns eine Therapie mit Warfarin oder Dabigatran begonnen worden war. Nach einer Nachbeobachtung von 37.500 Personen-Jahren wurden weitgehend die Ergebnisse der RE-LY-Studie bestätigt.

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Dies betraf zum einen die Effektivität: Die Rate von ischämischen Schlaganfällen war unter der Therapie mit Dabigatran um 20 Prozent niedriger als unter Warfarin (Hazard Ratio 0,80; 0,87-0,96). In der RE-LY-Studie war die Zahl der ischämischen (oder nicht spezifizierten) Schlaganfälle unter 150 mg Dabigatran um 24 Prozent gesenkt worden (relatives Risiko 0,76; 0,60-0,98). Die Inzidenzrate war unter den Medicare-Patienten etwas höher: Es kam zu 11,3 ischämischen Schlaganfällen auf 1000 Personen-Jahre (13,9 pro 1000 Personen-Jahre unter Marcumar), in der RE-LY-Studie waren es 9,2 ischämische Schlaganfälle pro 1.000 Personen-Jahre gewesen (12,0 pro 1000 Personen-Jahre unter Marcumar).

Auch beim zentralen Sicherheitsendpunkt wurden die Ergebnisse der RE-LY-Studie reproduziert: Hämorrhagische Schlaganfälle waren unter der Therapie mit Dabigatran zu zwei Dritteln seltener als unter Warfarin: Hazard Ratio 0,34 (0,26-0,46). In der RE-LY-Studie betrug das relative Risiko 0,26 (0,14-0,49).

Die Gesamtzahl der Hirnblutungen war übrigens in der Beobachtungsstudie dreimal höher als in der klinischen RE-LY-Studie: Unter Dabigatran kamen auf 1000 Personenjahre 3,3 Hirnblutungen (statt 1,0 pro 1000 Personenjahre in der RE-LY-Studie). Unter Warfarin waren es 9,6 Ereignisse auf 1000 Personenjahre (gegenüber 3,8 pro 1000 Personenjahre in der RE-LY-Studie).

Die Erfahrungen an den Medicare-Patienten bestätigten aber auch, dass es unter Dabigatran häufiger als unter Warfarin zu schweren gastrointestinalen Blutungen kommt: Die Inzidenzrate betrug unter Dabigatran 32,4 auf 1.000 Personenjahre, unter Warfarin waren es 26,5 auf 1.000 Personenjahre (Hazard Ratio 1,28; 1,14-1,44). In der RE-LY-Studie war es unter Dabigatran ebenfalls vermehrt zu schweren gastrointestinalen Blutungen gekommen (relatives Risiko 1,50; 1,19-1,89). Herzinfarkte, die in der RE-LY-Studie unter Dabigatran zu 38 Prozent häufiger aufgetreten waren, wurden bei den Medicare-Patienten jedoch nicht vermehrt unter Dabigatran beobachtet.

Die Ergebnisse der Beobachtungsstudien spiegeln möglicherweise die realen Verhält­nisse im klinischen Alltag besser wider als die RE-LY-Studie, für die Teilnehmer gezielt ausgesucht wurden und hohe Behandlungsstandards vorgegeben wurden. Die Ergeb­nisse von Beobachtungsstudien sind jedoch anfällig für Verzerrungen. Sie können sich ergeben, weil Ärzte bewusst oder unbewusst die Therapieentscheidung von Patienten­eigenschaften abhängig machen, die schwer durch Zahlen erfasst werden können.

Zwei Beobachtungsstudien zur gleichen Therapie können deshalb schnell zu unterschied­lichen Ergebnissen führen. Dies war auch bei den Studien zu Dabigatran der Fall. In einem früheren „Mini Sentinel Modular Program“ der FDA war es unter Dabigatran seltener zu gastrointestinalen Blutungen gekommen als unter Warfarin. Diese Kohorte war mit 10.600 Teilnehmern deutlich kleiner, dort waren ein Drittel der Patienten jünger als 65 Jahre und die Studie war laut FDA weniger geeignet, mögliche Verzerrungen auszuschließen. © rme/aerzteblatt.de

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