NewsMedizinIdiopathische Lungenfibrose: Nintedanib und Pirfenidon bremsen Krankheits­progression
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Medizin

Idiopathische Lungenfibrose: Nintedanib und Pirfenidon bremsen Krankheits­progression

Montag, 19. Mai 2014

San Francisco/Southampton/Seattle – Für die idiopathische Lungenfibrose (IPF), deren Verlauf bisher medikamentös nicht beeinflusst werden konnte, zeichnen sich neue therapeutische Optionen ab. Das bereits 2011 eingeführte Pirfenidon und der noch nicht zugelassene Kinase-Inhibitor Nintedanib haben in Phase-III-Studien das Fortschreiten der Lungenvernarbung verlangsamt, während Acetylcystein in einer dritten Studie enttäuschte. Die Ergebnisse wurden auf der Jahrestagung der American Thoracic Society in San Diego vorgestellt und im New England Journal of Medicine (NEJM) publiziert.

Mit einer 3-Jahres-Überlebensrate nach Diagnosestellung von 50 Prozent hat die IPF eine schlechtere Prognose als viele Krebserkrankungen. Lange Zeit gab es keine Möglichkeit, die allmähliche Vernarbung der Lunge bei den zumeist älteren Patienten mit IPF aufzuhalten. Kortikosteroide und Immunsuppressiva haben sich als ineffektiv erwie­sen. Erst mit dem „antifibrotischen“ Pirfenidon wurde ein Erfolg erzielt. Der Wirkstoff hemmt vermutlich die Synthese des „transforming growth factor beta“ und greift damit in die pathologische Wundheilung ein, die in den entzündlichen Läsionen einsetzt und bisher nicht gebremst werden konnte.

Pirfenidon hat in drei früheren randomisierten Studien bereits den Abfall der Vitalkapazität beziehungsweise der forcierten Vitalkapazität (FVC) gegenüber Placebo verlangsamt. In einer der letzten beiden Studien wurde jedoch das gesteckte FVC-Ziel nicht erreicht. Die US-Arzneibehörde verweigerte deshalb im Mai 2010 (trotz eines positiven Votums der externen Gutachter) dem Präparat Esbriet die Zulassung.

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Die europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) sprach sich dagegen für den neuen Wirkstoff aus, der im September 2011 in Deutschland eingeführt wurde. Die deutsche IPF-Konsensuskonferenz hat 2013 eine „schwach positive“ Empfehlung für Pirfenidon ausgegeben. Das Mittel wird unter bestimmten Bedingungen von den Krankenkassen erstattet.

Der Hersteller hat inzwischen die von der FDA verlangte Nachfolgestudie ASCEND abgeschlossen, die überwiegend an US-Zentren durchgeführt wurde. Eingeschlossen waren 555 Patienten, deren FVC auf 50 bis 90 Prozent abgefallen war. Die Patienten zeigten zudem in der hochauflösenden Computertomographie die typischen Muster einer interstitiellen Lungenfibrose. Bei allen Patienten wurde die Diagnose durch eine Lungenbiopsie bestätigt. Die Patienten wurden über 52 Wochen mit Pirfenidon (2403 mg/die) oder Placebo behandelt. Primärer Endpunkt waren eine Veränderung der FVC (Abfall um mehr als 10 Prozent) oder ein Tod des Patienten.

Wie Talmadge King von der Universität von Kalifornien in San Francisco und Mitarbeiter berichten, wurde der primäre Endpunkt nach 52 Wochen unter Pirfenidon von 16,5 Prozent der Patienten und im Placebo-Arm von 31,8 Prozent der Patienten erreicht (NEJM 2014; doi: 10.1056/NEJMoa1402582). Der Unterschied war dieses Mal signifikant und der Hersteller InterMune darf sich dieses Mal gute Chancen auf eine Zulassung in den USA ausrechnen.

Pirfenidon verlängerte in der Studie die Gehstrecke im 6-Minuten-Gehtest. Ein Einfluss auf die Dyspnö der Patienten konnte dagegen nicht eindeutig nachgewiesen werden. Das Medikament ist relativ gut verträglich. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Übelkeit und Verdauungsbeschwerden sowie ein Hautausschlag. Bei einigen Patienten kam es zu einem reversiblen Anstieg der Leberenzyme.

Der Tyrosinkinase-Inhibitor Nintedanib des Herstellers Boehringer Ingelheim ist derzeit weder in den USA noch in Europa zugelassen. Der Wirkstoff hemmt in den Fibroblasten, die für den narbigen Umbau der Lunge verantwortlich sind, gleich mehrere Signalwege. Nach dem erfolreichen Abschluss einer Phase-II-Studie wurde der oral verfügbare Wirkstoff in den beiden  INPULSIS-Studien in der Dosis von zweimal täglich 150 mg gegen Placebo getestet. An den Studien nahmen 1066 Patienten teil, deren FVC auf bis zu 50 Prozent abgefallen waren. Die Diagnose wurde durch die typischen Veränderungen in der Computertomographie gestellt. Biopsien waren von weniger als einem Viertel der Patienten verfügbar.

Primärer Endpunkt der beiden Studien war die jährliche Abnahme der FVC. Sie konnte, wie Luca Richeldi von der Universität Southampton und Mitarbeiter berichten, in beiden Studien durch Nintedanib begrenzt werden: In der INPULSIS 1-Studie von 239,9 ml auf 114,7 ml und in der INPULSIS 2-Studie von 207,3 auf 113,6 ml (NEJM 2014; doi: 10.1056/NEJMoa1402584). In der INPULSIS 2-Studie konnte auch die Zahl der Exazerbationen signifikant gesenkt werden, in der INPULSIS 1-Studie gelang dies nicht. Ein signifikanter Einfluss auf die Sterberate war nicht nachzuweisen, auch wenn ein Trend zu weniger Todesfällen unter Nintedanib erkennbar ist.

Nintedanib wird wie Pirfenidon in der Regel gut vertragen. Die häufigste Nebenwirkung war eine Diarrhö. Anstiege der Leberenzyme sind möglich. Außer zur Behandlung der IPF wurde Nintedanib auch zur Behandlung des Bronchialkarzinoms untersucht. Der Hersteller hat hier im Oktober 2013 einen Zulassungsantrag gestellt.

Der Editorialist Gary Hunninghake vom Brigham and Women's Hospital in Boston betrachtet beide Wirkstoffe als Innovationen. Eine vergleichende Bewertung bleibe schwierig, da der Schweregrad der Erkrankung in beiden Studien unterschiedlich war. Der Rückgang der FVC konnte zwar in der ASCEND-Studie mit Pirfenidon stärker gebremst werden als in den INPULSIS-Studien mit Nintedanib. Die Patienten hatten in der ASCEND-Studie jedoch bereits niedrigere FVC-Ausgangswerte als in den INPULSIS-Studien, was den Unterschied erklären mag.

Ärzten und Patienten dürften demnächst zwei neue Optionen zur Verfügung stehen, während der Einsatz von Acetylcystein durch eine Publikation der PANTHER-IPF-Studie infrage gestellt wird. Die PANTHER-IPF-Studie hatte zwei Optionen untersucht. In einem Therpiearm waren die Patienten mit einer Kombination aus Prednison, Azathioprin und N-Acetylcystein behandelt worden. Er wurde im Oktober 2011 aufgrund eines deutlichen Anstiegs der Mortalität gestoppt.

Der zweite Arm hatte eine Monotherapie mit N-Acetylcystein gegen Placebo verglichen. Die jetzt von Ganesh Raghu von der University of Washington in Seattle vorgestellten Ergebnisse zeigen, dass sich hieraus keine Vorteile für die Patienten ergeben (NEJM 2014 doi: 10.1056/NEJMoa1401739).

© rme/aerzteblatt.de

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Avatar #32269
4321
am Samstag, 14. Juni 2014, 18:57

Ciao

Ich nehme mal an, daß Sie kein Arzt sind..zur Info, hier ist ein Bereich für Ärzte, noch dazu stänkern Sie auf unterstem Stammtisch-Niveau...Ciao, für Sie ist hier kein Platz!
Avatar #686239
FTC124
am Samstag, 14. Juni 2014, 04:29

Typisch arroganter Kommentar von Ärzten!

Was würdet Ihr Ärzte ohne Medikamente machen? -> NICHTS! (Aderlass vielleicht)
Was habt Ihr bisher gegen die IPF, als Ärzte, bewirkt? -> NICHTS!

Mich regt persönlich die Arroganz auf mit der hier angetreten wird!
Was haben Sie jemals getan, um am medizinischen Fortschritt beizutragen?
Ihre Dissertation?
Lächerlich!

Wie sollte Ihrer Meinung nach Fortschritt stattfinden?

Abschließend noch ein Kommentar zum Artikel:
"Außer zur Behandlung der IPF wurde Nintedanib auch zur Behandlung des Bronchialkarzinoms untersucht."

Muss eigentlich heißen: "Außer zur Behandlung des Bronchialkarzinoms wurde Nintedanib auch zur Behandlung der IPF untersucht."

Und das bedeutet wiederum, dass auch Pharmafirmen nicht nur nach dem profitabelsten Ziel suchen, sondern auch weiterdenken.

Stellen Sie sich Ihren Alltag ohne Medikamente vor!
Avatar #659000
stephanthedoc
am Montag, 19. Mai 2014, 20:08

Ein wirklicher Hoffnungsschimmer ist das nicht

Schön, dass man jetzt wenigstens 2 Medikamente in bestimmten Situationen und bei bestimmten Formen der Lungenfibrose mit nachweislichem Nutzen zur Verfügung hat. Aber wirklich gute Therapie ist das nicht und zudem noch sehr teuer, insbesondere, wenn die Krankenkassen Kosten nicht immer übernehmen. Die Verordnung sollte daher nur nach Prüfung in einem spezialisierten Zentrum mit ausreichender Erfahrung und Diagnostikmöglichkeiten erfolgen. Mein ehemaliger Chef Prof. Dr. med. Dieter Köhler hätte zu all diesem nur folgende Aussage gemacht: "Na ja". Alle, die ihn kennen wissen, was damit gemeint wäre.
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