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Medizin

Muskeldystrophie Duchenne: Erstes Medikament vor EU-Zulassung

Montag, 26. Mai 2014

London – Internationale Patientenverbände für angeborene Muskelkrankheiten haben die positive Entscheidung der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) begrüßt, die am Freitag grünes Licht zur Einführung des Medikaments Ataluren gegeben hat, nachdem sie dies im Januar noch abgelehnt hatte. Falls die EU-Kommission zustimmt, was allge­mein erwartet wird, dann können demnächst Patienten mit einer Variante der Muskel­dystrophie vom Typ Duchenne mit einem Wirkstoff behandelt werden, der die Folgen einer Nonsense-Mutation abschwächt. Die Zulassung wäre allerdings nur vorläufig und an den günstigen Ausgang laufender klinischer Studien geknüpft.

Ataluren, das der Hersteller PTC Therapeutics aus Plainfield/New Jersey als Translarna einführen möchte, wäre das erste Medikament, das zur Behandlung einer Muskel­dystrophie zugelassen würde. Ataluren ist gleichzeitig der erste Wirkstoff, der am genetischen Defekt ansetzt, der in der Produktion eines defekten Proteins besteht, und als „protein restoration therapy“ könnte Ataluren im Prinzip bei unterschiedlichen Erkrankungen eingesetzt werden, die durch Nonsense-Mutationen ausgelöst werden.

Bei Nonsense-Mutationen entsteht durch einen Austausch der Basenpaare mitten im Gen ein Stop-Codon. Es hat zur Folge, dass die Umsetzung der genetischen Information im Ribosom vorzeitig abbricht. Dies ist bei etwa 13 Prozent aller Patienten mit Muskel­dystrophie Duchenne der Fall. Die Folge ist hier die Bildung eines verkürzten Dystro­phin-Moleküls, das seine Aufgabe in den Muskelzellen nicht mehr erfüllt.

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Dystrophin ist hier für die Aufhängung des Actin-Myosin-Motors an der Zellwand zuständig. Defekte haben hier die allmählich Zerstörung der Skelettmuskelzellen zur Folge. Es kommt dann bereits im Kindesalter zum Muskelschwund. In Europa soll es etwa 2.500 Patienten geben, die an einer Duchenne-Muskeldystrophie infolge einer Nonsense-Mutation leiden. In den USA sind es nach Schätzung des Herstellers etwa 2.000 Patienten.

Ataluren „überredet“ die Ribosomen dazu, das irrtümliche Stop-Codon zu überspringen und die Translation bis zum Ende durchzuführen. Diese Fähigkeit, die Auswirkungen von Nonsense-Mutationen (wenigstens teilweise) zu verhindern, wurde in den 1980er Jahren zunächst bei Aminoglykosid-Antibiotika entdeckt. Dort treten die Effekte allerdings erst in toxischen Konzentrationen auf. Da Nonsense-Mutationen auch bei der Mukoviszidose eine wichtige Rolle spielen, hat die „Cystic Fibrosis Foundation“ systematisch nach weiteren Molekülen mit der Fähigkeit zur „protein restoration therapy“ suchen lassen. Dabei wurde Ataluren entdeckt, das auch zur Behandlung der Mukoviszidose in klinischen Studien geprüft wird. Die Ergebnisse einer Phase III-Studie wurden erst vor wenigen Tagen in Lancet Respiratory Medicine veröffentlicht.

Zur Muskeldystrophie Duchenne liegen bisher nur die Ergebnisse einer Phase IIb-Doppelblindstudie an 174 Patienten aus 11 Ländern (unter anderem Deutschland) vor. Die Patienten waren über 5 Jahre alt und noch in der Lage, 75 Meter ohne Unterstützung zu gehen. In der Studie nahmen sie über 48 Wochen täglich eine Tablette mit Ataluren (40 mg/kg) oder Placebo ein. Endpunkt war die Strecke, die sie am Ende der Studie innerhalb von 6 Minuten bewältigten. Hier kam es, wie das Team um Craig McDonald von der University of California in Davis im September letzten Jahres in Muscle & Nerve (2013; 48: 343-56 und 357-68) berichtete, zu einer Verlängerung der Gehstrecke gegenüber dem Placebo-Arm um 31,3 Meter, was als klinisch relevant eingestuft wurde. Dabei wurde das Medikament gut vertragen.

Der Hersteller hat aufgrund der guten Ergebnisse eine vorzeitige Zulassung bei der EMA beantragt, wozu ihn offenbar die Patientenverbände gedrängt hatten. Die EMA hatte den Antrag jedoch im Januar zunächst zurückgewiesen. Dabei spielte offenbar weniger Zweifel an Sicherheit und Nutzen der Therapie eine Rolle, als die Gefahr, dass eine frühzeitige Zulassung die Rekrutierung von Patienten für laufende Phase III-Studien gefährden könnte. Es bestand die Befürchtung, dass die Rekrutierung stocken könnte. Eltern könnten sich schlicht weigern, ihr Kind an einer Studie teilnehmen lassen, in der es möglicherweise einer Placebo-Therapie zugeordnet wird. Ohne Phase III-Studie kann jedoch die Effektivität nicht abschließend beurteilt werden.

Der Hersteller konnte die EMA jedoch in den letzten Monaten von der Dringlichkeit einer Zulassung überzeugen. Sie wurde jetzt an die Bedingung geknüpft, dass die Ergebnisse der Phase III-Studie nachgereicht werden. Bis zu diesem Zeitpunkt ist eine jährliche Überprüfung der Zulassung geplant. In den USA ist das Medikament noch nicht zugelassen. Die FDA scheint zunächst den Abschluss der Phase III-Studie abwarten zu wollen. Mehrere Patientenverbände haben am Wochenende die (baldige) Zulassung des Medikaments in Europa begrüßt. Sie wollen jetzt mit dem Hersteller die schnellstmögliche Versorgung der Patienten organisieren. Vorerst müssen beide Seiten jedoch noch auf die Zustimmung der EU-Kommission warten, die in dieser Angelegenheit das letzte Wort hat./rme
    
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2014/05/news_detail_002110.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1|Pressemitteilung der EMA


http://uppmd.wordpress.com/2014/05/23/european-medicines-agency-recommends-first-in-class-medicine-for-treatment-of-duchenne-muscular-dystrophy/|Pressemitteilung von United Parent Project Muscular Dystrophy


http://quest.mda.org/news/dmd-ataluren-may-get-conditional-approval-europe|Pressemitteilung der Muscular Dystrophy Association


http://www.actionduchenne.org/ptc-therapeutics-receives-positive-opinion-from-chmp-for-translarna-ataluren/|Pressemitteilung von Action Duchenne


http://www.muscular-dystrophy.org/research/news/7586_ema_recommends_conditional_approval_of_ataluren|Pressemitteilung von Muscular Dystrophy Campaign


http://www.afm-telethon.fr/actualites/premier-medicament-therapie-innovante-approuve-pour-myopathie-duchenne-2665|Pressemitteilung von Association française contre les myopathies


http://ir.ptcbio.com/ReleaseDetail.cfm?ReleaseID=850246|Pressemitteilung des Herstellers


http://www.ptcbio.com/ataluren|Hersteller zur Wirkungsweise


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=McDonald+C+AND+Ataluren|
Publikation der beiden Phase 2b-Studie

http://www.parentprojectmd.org/site/DocServer/2010-04-16_Final_Summary_of_Ataluren_Data_at_AAN.pdf?docID=9461|Ergebniss der Phase 2b-Studie


http://www.aerzteblatt.de/nachrichten/33458/Mukoviszidose-Anti-Nonsense-Medikament-normalisiert-Chloridtransport|DÄ-Meldung: Anti-Nonsense-Medikament normalisiert Chloridtransport

© rme/aerzteblatt.de

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