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Medizin

Mukoviszidose: CFTR-Korrektor plus -Potentiator bessert Lungenfunktion

Mittwoch, 25. Juni 2014

Boston – Die Zahl der Patienten mit Mukoviszidose, denen eine „ursächliche“ Therapie­option angeboten werden kann, dürfte demnächst steigen. Der Hersteller von Kalydeco, seit 2012 bei der seltenen G551D-Mutation zugelassen, konnte in Phase III-Studien zeigen, dass der Wirkstoff Ivacaftor in Kombination mit dem noch nicht zugelassenen „CFTR-Korrektor“ Lumacaftor (VX-809) bei Patienten mit F508del Mutationen die Lungenfunktion signifikant bessert. Der Hersteller will die Zulassung in den USA und in Europa noch in diesem Jahr beantragen.

Ursache der Mukoviszidose sind Mutationen im 1989 entdeckten CFTR-Gen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), die zur Bildung eines defekten CFTR-Proteins führen. Das CFTR-Protein reguliert einen Chloridkanal, dessen Ausfall die Viskosität der Atemsekrete (aber auch des Bauchspeichels) erhöht und die Patienten anfällig für Atemwegsinfektionen (und Verdauungsstörungen) macht.

Bei der G551D-Mutation, auf die etwa 4 Prozent aller Patienten mit Mukoviszidose homozygot sind, wird das CFTR-Protein zwar von den Ribosomen zur Zellmembran transportiert, seine Funktion ist jedoch gestört. Der „CFTR-Potentiator“ Ivacaftor wirkt hier als Verstärker. Ivacaftor wurde 2012 als Kalydeco zugelassen.

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Mit Therapiekosten von 25.505 Euro pro Monat gehört es zu den teuersten Medika­menten, was jenseits des Atlantiks auf Kritik gestoßen ist (JAMA 2013; 310: 1343-1344). Der Hersteller Vertex verteidigt die hohen Kosten mit der geringen Anzahl von Patienten. In Deutschland kommt die Therapie nur für wenige hundert von insgesamt etwa 8.000 Mukoviszidosepatienten infrage.

Nach dieser Logik müsste demnächst der Preis für Kalydeco sinken. Denn die Studien, deren Ergebnisse der Hersteller jetzt gegenüber der Presse vorgestellt hat (eine Publikation steht noch aus), zeigen, dass Kalydeco auch den etwa 40 bis 60 Prozent der Mukoviszidosepatienten nutzen könnte, die homozygot auf die F508del-Mutationen sind. Die Folge ist die Produktion eines defekten CFTR-Proteins, das gar nicht erst in die Zellmembran eingebaut wird. Hier setzt der „CFTR-Korrektor“ Lumacaftor an. Der Wirkstoff dafür, dass das CFTR-Protein die Membran erreicht, wo seine Funktion dann durch den CFTR-Potentiator Ivacaftor verstärkt wird. Dies erklärt, warum die Monotherapie mit Ivacaftor bei Patienten mit F508del-Mutationen wirkungslos ist.

Die Wirkung der Kombination wurde in zwei Phase III-Studien (TRAFFIC und TRANS­PORT) in Europa (mit deutscher Beteiligung), den USA und Australien an etwa 1100 Patienten mit F508del-Mutationen im Alter ab 12 Jahren untersucht. Es gab drei Studienarme. In zwei Gruppen wurden die Patienten mit Lumacaftor (in zwei Dosierungen: 600 mg einmal täglich oder 400 mg alle 12 Stunden) plus Ivacaftor behandelt, in der dritten Gruppe erhielten die Patienten Placebos. Primärer Endpunkt war die Änderung der Einsekundenkapazität (FEV1).

Hier kam es, wie die Gruppe um Bonnie Ramsey von der Universität des US-Staates Washington in Seattle berichtet, über die Studiendauer von 24 Wochen zu einem Anstieg um 2,6 bis 4,0 Prozentpunkte, während es im Placebo zu der erwarteten leichten Verschlechterung kam. Die Verbesserung der Lungenfunktion fiel damit geringer aus als unter der Monotherapie mit Ivacaftor bei Patienten mit G551D-Mutation (plus 10,4 Prozent in den Zulassungsstudien) und sie dürfte für die Patienten kaum merkbar sein.

Die subjektive Wahrnehmungsschwelle liegt bei etwa 3 Prozentpunkten. Die Therapie könnte jedoch langfristig die Lebensqualität verbessern und vielleicht auch die Lebenszeit verlängern. In den sekundären Endpunkten kam es zu einer Gewichtszunahme sowie zu einer Reduktion der pulmonalen Exazerbationen (um minus 30 Prozent in der niedrigen und um minus 39 Prozent in der hohen Dosierung).

Die Therapie verminderte außerdem die Zahl der Hospitalisierungen und der intravenösen Antibiotikatherapien. Der symptomatischen Therapie mit Antibiotika und Expektorantien verdanken die Patienten die in den letzten Jahrzehnten deutlich gestiegene Lebenserwartung. Ob CFTR-Korrektor und -Potentiator hier einen Zusatzeffekt haben, ist noch offen. Der Abfall des FEV1-Werts gilt jedoch als zuverlässiger Marker. Er fällt in der Regel auch unter einer symptomatischen Therapie weiter ab, so dass der Anstieg in den Studien als hoffnungsvolles Signal gewertet wird (wobei abzuwarten bleibt, ob der Anstieg auch langfristig Bestand haben wird).

Die Verträglichkeit der Kombinationstherapie wird als gut beschrieben. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Luftnot (15 und 13 Prozent unter den beiden Dosierungen versus 7,8 Prozent unter Placebo), Atemstörungen (11 und 8,7 versus 5,9 Prozent) sowie Erhöhungen der Leberenzyme. 4,2 Prozent der Teilnehmer brachen die Medikation vorzeitig ab gegenüber 1,6 Prozent im Placebo-Arm.

Der Hersteller kündigte an, noch in diesem Jahr Zulassungsanträge bei der US-amerikanischen FDA und der europäischen EMA einzureichen. Zumindest die Börse spekuliert auf einen positiven Entscheid. Die Aktienkurse des Herstellers stiegen nach der Pressekonferenz um 40 Prozent. Was das Medikament kosten wird, ist noch nicht bekannt. Abzuwarten bleibt auch, ob der Preis für Kalydeco angesichts der größeren Zahl der Patienten sinken wird.

Zu den finanziellen Gewinnern gehört übrigens die amerikanische CF Foundation. Die Stiftung hat die Entwicklung der Medikamente finanziell unterstützt und ist jetzt an den Erlösen beteiligt. © rme/aerzteblatt.de

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