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Medizin

Hepatitis C: Neue Medikamente heilen auch schwierige Erkrankungen

Dienstag, 29. Juli 2014

somersault/dpa

San Antonio/Hannover – In keinem Bereich der Medizin wird derzeit so viel Optimismus verbreitet wie bei der Behandlung der Hepatitis C. Die Virusinfektion kann heute selbst bei Patienten mit vorgeschädigter Leber zur Ausheilung gebracht werden. Dabei kann auf die vormaligen Standardmedikamente und deren Komplikationen verzichtet werden, wie zwei Studien zeigen, die anlässlich des Welt-Hepatitis-Tages publiziert wurden. Die Erwartung, das Hepatitis C-Virus könnte am Ende eradiziert werden, erscheint jedoch verfrüht.

Grund für den Optimismus ist die Einführung von Wirkstoffen, die in die Replikation des Hepatitis C-Virus (HCV) eingreifen. Mit Boceprevir und Telaprevir waren 2011 die ersten beiden dieser Direct-acting antiviral agents (DAA) eingeführt worden. Die beiden NS3/4A Protease-Inhibitoren der ersten Generation haben die Effektivität der Interferon-basierten Therapie verbessert.

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Der Preis war aber eine verminderte Verträglichkeit, eine erhöhte Pillenlast von bis zu 18 Tabletten am Tag sowie die Gefahr von Arzneimittelinteraktionen in der Leber. Bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose oder portaler Hypertension kommen Boceprevir und Telaprevir nur selten zum Einsatz. Außerdem ist ihre Wirksamkeit gegenüber den Genotypen 2 bis 6, auf die weltweit 40 Prozent aller Infektionen entfallen, gering.

Die bestehenden Lücken könnten von weiteren DAA ausgefüllt werden. Den Anfang machten im Januar 2014 der Polymerase-Hemmer Sofosbuvir. Im Mai folgte Simeprevir, ein NS3/4A Protease-Hemmer. Beide Wirkstoffe sind einzeln für den kombinierten Einsatz mit pegylierten Interferonen und Ribavirin zugelassen. Wenn beide DAA jedoch kombi­niert werden, kann sowohl auf Interferone als auch auf Ribavirin verzichtet werden.

Ein Verzicht auf Interferone konnte bereits durch Studien belegt werden. Die COSMOS-Studie hat an 167 Patienten mit HCV-Genotyp 1 untersucht, ob darüber hinaus auch Ribavirin entbehrlich ist. Die Ergebnisse, die das Team um Eric Lawitz vom Texas Liver Institute in San Antonio jetzt im Lancet (2014; doi: 10.1016/S0140-6736(14)61036-9) vorstellt, begründen diese Annahme.

Die Studie hat an 116 Zentren in 18 Ländern 167 Patienten mit HCV (Genotyp 1a oder 1b) über 12 oder 24 Wochen mit einer einmal-täglichen Kombination aus Sofosbuvir plus Simeprevir behandelt, wobei ein Teil der Patienten zusätzlich Ribavirin erhielt. Schon nach 12 Wochen waren auch ohne Ribavirin 93 Prozent der Patienten (darunter etliche mit Zirrhose oder einem Therapieversagen in einer früheren Interferon-basierten Therapie) virusfrei und blieben dies auch 12 Wochen nach dem Absetzen der Therapie. Diese SVR12 (sustained virological response) gilt allgemein als Heilung.

Ribavirin konnte diese Ergebnisse nicht verbessern. Der Verzicht auf das unspezifische Virostatikum wäre nicht zuletzt aufgrund der besseren Verträglichkeit ein Gewinn. In der COSMOS-Studie brachen nur 2 Prozent der Patienten die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen vorzeitig ab.

Noch in diesem Sommer oder Herbst könnte als weiterer DAA Daclatasvir auf den Markt kommen. Der NS 5A-Inhibitor wurde in der HALLMARK-DUAL Studie mit Asunaprevir, einem noch nicht zugelassenen Protease-Hemmer der zweiten Generation, kombiniert. An der Phase 3-Studie nahmen an 116 Zentren in 18 Ländern 645 Patienten teil, die chronisch mit dem HCV Genotyp 1b infiziert waren. Sie wurden über 12 Wochen mit Daclatasvir plus Asunaprevir oder Placebo behandelt. Primärer Endpunkt war die SVR12.

Die Einschlusskriterien von HALLMARK-DUAL waren weit gefasst. Neben therapie-naiven durften auch vorbehandelte Patienten teilnehmen. Ein Drittel der Patienten hatte bereits eine Leberzirrhose mit einem deutlichen Abfall der Thrombozyten. Wie die Gruppe um Michael Manns von der Medizinischen Hochschule Hannover jetzt im Lancet (2014; doi: 10.1016/S0140-6736(14)61059-X) berichtet, waren die Ergebnisse in allen drei Sub­gruppen exzellent: Bei den therapie-naiven Patienten betrug die SVR 90 Prozent. Bei den Patienten, die auf frühere Therapien nicht angesprochen hatten, war die SVR mit 82 Prozent nur wenig schlechter.

Die gleiche SVR von 82 Prozent erzielten Patienten mit Kontraindikationen oder Unver­träg­lichkeiten gegen Interferon. Nähere Untersuchungen zeigen, dass das Therapie­versagen in erster Linie auf Varianten in den Genen NS5A oder NS3 (einer Protease) assoziiert waren. Sie machten die Viren gegen den NS 5A-Inhibitor Daclatasvir oder den Protease-Inhibitor Asunaprevir resistent.

Die Kombination aus Daclatasvir und Asunaprevir erwies sich ebenfalls als gut verträglich. Nur bei 39 Patienten (6 Prozent) kam es zu schweren Nebenwirkungen, und nur 10 Patienten (2 Prozent) brachen die Therapie vorzeitig ab. Der wichtigste Grund war ein Anstieg der Alanin-Aminotransferase, der jedoch nach dem Absetzen der Medikamente in allen Fällen reversibel war.

Das Resistenzproblem könnte durch neue Wirkstoffe gelöst werden. Vor der Zulassung stehen der NS5A-Inhibitor Ledipasvir, der in Kombination mit Sofosbuvir gute Ergebnisse erzielt, sowie der Protease-Inhibitor ABT-450, der NS5A-Inhibitor Ombitasvir und der Polymerase-Inhibitor Dasabuvir. Diese drei Wirkstoffe werden in Kombination geprüft. Die Behandlung mit GS-5816, einem NS5A-Inhibitor der zweiten Generation, plus Sofosbuvir verspricht erstmals einen „pangenotypischen“ Therapieansatz, der gegen alle genetischen Subtypen eingesetzt werden könnte.

Auch die Dauer der Therapie könnte weiter verkürzt werden. In der SYNERGY-Studie erreichten alle 20 nicht-zirrhotischen Patienten bereits nach sechs Wochen unter der Tripletherapie mit Ledipasvir, Sofosbuvir und GS-9451 eine Virusfreiheit. In zwei Studien wird derzeit sogar untersucht, ob eine Kombination mit drei oder vier DAA die Therapiezeit auf vier Wochen verkürzen könnte.

Da die Hepatitis C aufgrund des Screenings der Blutprodukte in den Industrieländern nur noch durch den intravenösen Drogenkonsum übertragen wird, könnte die Therapie die Zahl der Hepatitis C-Erkrankungen insgesamt senken. Da das Virus nur den Menschen befällt, wäre sogar eine Eradikation möglich. Dazu wird es allerdings vorerst nicht kommen. Die meisten Erkrankungen treten in ärmeren Ländern auf, wo das Virus aufgrund einer Übertragung während der Geburt endemisch ist und wo wegen der exorbitanten Preise für die Medikamente derzeit keine flächendeckende Versorgung möglich wäre.

Auch in den Industrieländern stellt sich angesichts von Kosten von 60.000 Euro pro Medikament die Frage, ob derzeit alle Patienten behandelt werden müssen oder ob die Hoffnung auf nachlassende Preise in den nächsten Jahren eine Verzögerung rechtfertigen könnte.

© rme/aerzteblatt.de

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