Malaria: Resistenz-Alarm in Ostasien und ein neuer Wirkstoff

Baltimore/Oxford/Bangkok – Während sich gegen Artemisinin resistente Erreger der Malaria tropica in Südostasien in „alarmierender“ Geschwindigkeit ausbreiten, stellt der Schweizer Konzern Novartis erste vielversprechende Ergebnisse zu dem ersten neuen Wirkstoff seit über 20 Jahren vor. Doch auch KAE609 könnte schnell verbrannt werden, wenn keine Lehren aus der Vergangenheit gezogen werden.

Die Lehren aus der Vergangenheit lauten, dass der unkontrollierte Einsatz einzelner Wirkstoffe in zu niedriger Konzentration der Entwicklung von Resistenzen Vorschub leistet. Dieser Fehler wurde zuerst Ende der 1950er Jahre in Kambodscha gemacht, von wo aus sich gegen Chloroquin resistente Plasmodium falciparum zunächst über Ostasien und den indischen Subkontinent ausbreiteten, bevor sie Afrika und Südamerika erreichten.

Heute hat das frühere Standardmedikament in fast allen Regionen seine Wirkung eingebüßt. Der Medizinhistoriker Randall Packard von der Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore, ortet im New England Journal of Medicine (NEJM 2014; 371: 397-399) den Ursprung der Epidemien in den Edelsteinminen der Provinz Paillin im Westen Kambodschas, wo Gastarbeiter ohne Malariaimmunität in subtherapeutischen Dosierungen mit Chloroquin behandelt wurden, das von den Gesundheitsbehörden am Ende sogar dem Speisesalz zugemischt wurde. Die Migranten brachten die resistenten Erreger bei ihrer Rückkehr in andere Länder, wobei weder Landesgrenzen noch Ozeane die Ausbreitung aufhalten konnten.

Die Geschichte wiederholt sich derzeit mit Artemisinin, das nach 1990 langsam außerhalb Chinas bekannt wurde und 2006 von der Welt­gesund­heits­organi­sation (WHO) zum Mittel der Wahl erklärt worden war. Die WHO versuchte die Entstehung und Ausbreitung von Resistenzen zu verhindern, indem sie Artemisinin nur in Kombination mit anderen Mitteln wie Lumefantrin empfahl. Außerdem sollte die Artemisinin-basierte Therapie komplizierten Malariainfektionen vorbehalten bleiben.

Diese Einschränkung gab die WHO später auf, und auch die Forderung nach einer Kombinationstherapie wird in Regionen mit sozial und wirtschaftlich prekären Verhält­nissen wie Paillin selten beachtet, wo sich die Arbeiter auf dem Schwarzmarkt mit billigen aber häufig gefälschten Präparaten versorgen, die nur wenig oder gar keinen Wirkstoff enthalten.

Artemisinin-Resistenzen breiten sich aus
Die Tracking Resistance to Artemisinin Collaboration, ein 2011 gegründetes Team von Tropenmedizinern, schlägt jetzt Alarm. Wie die Gruppe um Nicholas White von der Universität Oxford im New England Journal of Medicine (2014; 371: 411-423) berichtet, haben resistente Plasmodium falciparum vom Westen Kambodschas aus Thailand, Vietnam sowie den Osten Myanmars und den Norden Kambodschas erreicht. Auch in zentralen Regionen von Myanmar, im Süden von Laos und dem Nordosten von Kambodscha wurden erste Resistenzen nachgewiesen. An drei Testorten in Afrika wurden dagegen keine Artemisinin-Resistenzen gefunden.

Da es noch keinen zuverlässigen einfachen Labortest für die Artemisinin-Resistenz gibt, mussten die Forscher im Verlauf der artemisinin-basierten Therapie mehrmals die Parasiten im Blut der 1.241 Studienteilnehmer zählen. Im Kongo dauerte es nur 1,9 Stunden, bis die Zahl der Erreger sich halbiert hatte. Im Epizentrum der Epidemie in der Grenzregion zwischen Thailand und Kambodscha vergingen dagegen 7,0 Stunden. Hier wurde auch am häufigsten eine bestimmte Punktmutation im Gen „K13-Propeller“ auf dem Chromosom 13 von Plasmodium falciparum gefunden, die im letzten Jahr als (eine) Ursache der Resistenz entdeckt wurde.

Die Resistenzen machen Plasmodium falciparum indes nicht völlig unempfindlich gegen Artemisinin. Eine sechstägige Behandlung beseitigte die Parasiten am Ende bei 97,7 Prozent der Patienten. Die Lage ist deshalb alles andere als hoffnungslos. Die Befürch­tung, dass das Ausmaß der Resistenz mit den Jahren zunehmen wird, erscheint jedoch berechtigt.

Dass es gelingt, die resistenten Parasiten von Afrika und Südamerika fernzuhalten, muss angesichts der Erfahrungen mit Chloroquin bezweifelt werden. Doch der therapeutische Nihilismus, der noch vor zwei Jahrzehnten in der Malariaforschung vorherrschte, scheint überwunden. Im übernächsten Jahr wird mit der Einführung des Impfstoffs RTS,S/AS01 des Herstellers GlaxoSmithKline gerechnet, der bei Kindern das Ansteckungsrisiko senken kann. Pharmafirmen arbeiten an der Entwicklung neuer Malaria-Medikamente.

Wirkstoffsuche: Sogenannte „Spiroindolone“ können den Erreger abtöten
Vor sieben Jahren entdeckten Forscher von Novartis bei einer systematischen Suche nach Wirkstoffen, dass sogenannte „Spiroindolone“ den Erreger abtöten. Dies führte zur Synthese von KAE609. Die ersten klinischen Tests verliefen vielversprechend. Tropen­mediziner der Mahidol University in Bangkok behandelten 21 Patienten, von denen 10 mit P. vivax und 11 mit P. falciparum infiziert waren. Wie Nicholas White und Mitarbeiter im New England Journal of Medicine (2014; 371: 403-10) berichten, betrug die Halbwertzeit der Parasiten-Clearance bei beiden Formen der Malaria im Durchschnitt weniger als eine Stunde.

Nach durchschnittlich 12 Stunden waren die Patienten von allen Parasiten befreit. Eine solch schnelle Wirkung werde mit der Artemisinin-basierten Therapie nur in Ausnahme­fällen erreicht, schreibt White. Da die Plasmahalbwertzeit von KAE609 etwa 21 Stunden beträgt, könnte eine Tablette, die einmal täglich über drei Tage eingenommen wird, die Malaria heilen.

Dies dürfte die Behandlung, die bei zwei Dritteln der Patienten zu Übelkeit und Erbrechen führte, erträglich machen. Dass KAE609 die Malaria endgültig besiegen könnte, ist jedoch nicht zu erwarten. In Laborexperimenten wurden bereits erste Resistenzen beobachtet, und die sozialen und ökonomischen Bedingungen, die zu den Resistenzen gegen Chloroquin und Artemisinin geführt haben, dürften in Zukunft weiter bestehen. Der Hersteller Novartis jedenfalls hat mit KAF156, einem Imidazolpiperazin, einen weiteren Wirkstoff in der klinischen Entwicklung. © rme/aerzteblatt.de