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Medizin

Phenytoin: Gen beeinflusst Hautreaktionen

Mittwoch, 6. August 2014

Keelung – Mutationen im Gen für das P450-Enzym CYP2C9 sind ein möglicher Auslöser von schweren Hautreaktionen unter der Therapie mit dem Antiepileptikum Phenytoin. Eine Studie im US-amerikanischen Ärzteblatt JAMA (2014; doi: 10.1001/jama.2014.7859) zeigt, dass die Genfehler den Abbau des Wirkstoffs in der Leber hemmen, was leicht zu toxischen Serumkonzentrationen führt.

Im ambulanten Bereich wurde Phenytoin zwar weitgehend von besser verträglichen Antiepileptika verdrängt. In der Klinik gehört die vor mehr als hundert Jahren synthetisierte Substanz aber weiterhin zu den wirksamsten Medikamenten zur Durchbrechung eines Status epilepticus.

Zu den bekannten und gefürchteten Risiken gehören schwere Hautreaktionen wie das Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), die toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) und das Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom), die häufig tödlich verlaufen. Die Ursache wurde bisher in einer immunologischen Reaktion vermutet. Dafür sprach die Assoziation von SJS mit dem genetischen Merkmal HLA-B*1502, die bei Thailändern oder Han-Chinesen beobachtet wurde. Das HLA-B-Protein ist an der Steuerung der Immunreaktion beteiligt.

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Es könnte jedoch noch einen weiteren Faktor geben, dem Wen-Hung Chung vom Chang Gung Memorial Hospital in Keelung/Taiwan jetzt in einer genom-weiten Assoziationsstudie (GWAS) auf die Spur gekommen sind. Die Forscher hatten die Gene von 60 Patienten mit einer schweren Hautreaktion auf Phenytoin und 412 gesunden Kontrollen verglichen.

Auf dem Chromosom 10 stießen sie auf mehrere Genvarianten (SNP). Darunter war eine Mutation im Gen für das P450-Enzym CYP2C9, die mit einem 12-fach erhöhten Risiko auf eine schwere Hautreaktion assoziiert war. Diese Mutation führte zu einem verzö­gerten Abbau von Phenytoin, wie die Untersuchung von Blutproben einiger Patienten belegte.

Phenytoin hat ein enges therapeutisches Fenster von 10 bis 20 µg/ml. Bei den Patienten mit schweren Hautreaktionen wurden Konzentrationen von bis zu 42 µg/ml gemessen. Die Assoziation wurde in weiteren Patienten aus Taiwan, Japan und Malaysia bestätigt. In Ostasien scheint das Allel verbreitet zu sein. Bei den gesunden Kontrollen betrug die Häufigkeit 2,7 bis 2,8 Prozent.

Von den Patienten mit schweren Hautreaktionen hatten 17 bis 22 Prozent das Merkmal. Zumindest bei Patienten asiatischer Herkunft könnte ein Gentest auf das Merkmal die Sicherheit verbessern. Ob im Fall eines akuten Status epilepticus Zeit für diese Untersuchung bliebe, ist eine andere Frage. © rme/aerzteblatt.de

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