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Medizin

Ebola: siRNA stoppt verwandtes Marburg-Virus bei Rhesus-Affen

Donnerstag, 21. August 2014

Elektronenmikroskopische Aufnahme von Marburg-Viren dpa

Galveston – Ein experimenteller Wirkstoff, der ein Virusgen in infizierten Zellen zum „Schwei­gen“ bringt, hat Rhesusaffen noch drei Tage nach der Infektion mit einer Variante des Marburg-Virus, das als noch gefährlicher eingestuft wird als das derzeit grassierende Ebola-Fieber, zuverlässig vor dem Ausbruch eines schweren hämorrha­gischen Fiebers geschützt. Die Studie in Science Translational Medicine (2014; 6: 250ra116) liefert indirekte Argumente für den Einsatz eines ähnlichen Wirkstoffs gegen Ebola.

Das Marburg-Virus gehört wie das Ebola-Virus zu den Filoviren. Das Erbgut der beiden Erreger umfasst sieben Gene auf einem nur etwa 19 Kilobasen langen RNS-Molekül. Mehr sind nicht notwendig, um beim Menschen ein tödliches hämorrhagisches Fieber auszulösen, an dem in der derzeitigen Ebola-Epidemie 1.350 Menschen (Stand 20. August) gestorben sind. Bei einer Gesamtzahl von 2.473 dokumentierten Erkrankungen ergibt dies eine Case-Fatality-Rate von 55 Prozent. Am Marburg-Fieber, das 2004 in Angola ausbrach, sind dagegen 227 von 252 Patienten oder 90 Prozent gestorben. Der damals isolierte MARV-Angola-Stamm gilt als die bisher gefährlichste Variante aller Filoviren.

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Die Firma Tekmira aus Burnaby in Kanada hat den MARV-Angola-Stamm ausgewählt, um einen der derzeit vielversprechensten Wirkstoffe zu erproben. Es handelt sich um sogenannte small interfering RNA-Stränge oder siRNA, deren Sequenz komplementär zu den Virusgenen ist. Die siRNA verbinden sich in den Zellen mit dem entsprechenden Virusgen zu einem Doppelstrang, was die Verwendung des Gens verhindert.

Die siRNA ahmen einen biologischen Abwehrmechanismus nach, mit dem viele Pflanzen, Pilze und Tiere sich gegen Viren schützen und für deren Entdeckung Andrew Fire und Craig Mello 2006 einen Nobelpreis erhielten. Um eine therapeutische Wirkung zu entfalten, müssen die siRNA jedoch in die Zelle gelangen. Die Innovation der Firma Tekmira besteht in der Entwicklung sogenannter Lipid Nanoparticle (LNP). Die Viren werden dabei in kleinste Partikel aus Fetten verpackt, um sie vor dem enzymatischen Abbau im Blut zu schützen.

Das Prinzip hat sich gegen Ebola-Viren bewährt. Vor vier Jahren berichtete ein Team um Thomas Geisbert, damals noch am National Emerging Infectious Diseases Laboratories Institute an der Universität Boston, dass TKM-Ebola nicht-menschliche Primaten nach einer Inokulation mit den Viren zuverlässig vor dem Ausbruch eines hämorrhagischen Fiebers geschützt hat (Lancet 2010; 375: 1896-1905).

Die Firma hatte im Januar 2014 eine Phase-I-Studie zu TKM-Ebola begonnen, die jedoch im März wegen Sicherheitsbedenken gestoppt wurde. Dem Vernehmen nach war es bei einem Patienten zu Komplikationen gekommen. Anfang August erhielt die Firma dann die Erlaubnis, das Präparat ohne weitere Tests Ebola-Patienten zur Verfügung zu stellen.

Die siRNA in TKM-Ebola waren noch gegen mehrere Virus-Gene gerichtet. Neben der Polymerase waren dies die Virusproteine 24 und VP35. Die später entwickelte siRNA gegen das Marburg-Virus greift dagegen nur das Nucleoprotein an. Die Hersteller versprechen sich hiervon in erster Linie eine breitere Wirkung, da die Gene in diesem Abschnitt kaum variieren.

In den jetzt veröffentlichten ersten Versuchen an Rhesus-Affen wurden alle 16 Tiere geschützt. Sie waren nach der Inokulation mit MARV-Angola über sieben Tage täglich mit TKM-Marburg behandelt worden. Bei den letzten Tieren hatte das Team um Thomas Geisbert, jetzt an der Universität von Texas in Galveston, erst drei Tage nach der Inokulation mit der Behandlung begonnen. Zu diesem Zeitpunkt waren bei allen Tieren bereits entzündliche Reaktionen im Blut (Leukozytose, CRP-Anstieg) im Blut nachweisbar und vier Tiere zeigten erste Symptome. Alle Tiere der Kontrollgruppe starben ab dem Tag 7 nach der Inokulation oder sie wurden auf dem Höhepunkt der Erkrankung euthanasiert.

Auch TKM-Ebola hatte 2010 in einer zweiten Versuchsreihe, bei der Tiere über sieben Tage behandelt wurden, alle Rhesus-Affen geschützt. Die Forscher hatten damals aber gleich nach der Inokulation mit der Behandlung begonnen. Inwiefern die Ergebnisse von TKM-Marburg auf TKM-Ebola übertragbar sind, ist natürlich offen. Die Firma wäre wohl bereit, TKM-Ebola zur Verfügung zu stellen. Bislang wurde allerdings noch kein Ebola-Patient behandelt.

Die Ärzte setzen weiter auf ZMapp, einer Mischung aus drei Antikörpern zur passiven Immunisierung. Das Mittel steht aufgrund der zeitaufwendigen Herstellung in Tabak­pflanzen jedoch derzeit nur in sehr geringen Mengen zur Verfügung. Als erste wurden der Arzt Kent Brantly und die Missionarin Nancy Writebol behandelt. Beide erholen sich derzeit in einer Klinik in Atlanta von der Erkrankung. Für einen spanischen Priester kam die Behandlung jedoch zu spät. Er starb vor einigen Tagen am Ebola-Fieber. Dem Vernehmen nach wurden in Liberia drei weitere Ärzte behandelt, die sich ebenfalls auf dem Weg der Besserung befinden sollen.

Sicher erscheint, dass die derzeitigen Vorräte an ZMapp kaum ausreichen werden. Der Epidemiologe Oliver Brady von der Universität Oxford schätzt, dass einschließlich aller Ärzte, Pfleger, Patienten, Angehörige und Kontaktpersonen mehr als 30.000 Personen behandelt werden müssten. © rme/aerzteblatt.de

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