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Medizin

MDR-Tuberkulose: Rätselhafte Todesfälle in Studie zu Bedaquilin

Montag, 25. August 2014

Eine mikroskopische Aufnahme zeigt ein Tuberkulose-Bakterium (Mycobacterium tuberculosis), das in Form von roten laengliche Gebilden sichtbar ist

Titusville – Das Tuberkulostatikum Bedaquilin, das durch seinen einzigartigen Wirkungs­mechanismus bei der MDR-Tuberkulose beeindruckt, hat in einer der beiden Zulassungs­studien zu einer Reihe von Todesfällen geführt, für die Wissenschaftler in der Publikation des New England Journal of Medicine (2014; 371:723-732) nach Erklärungen suchen.

Als Bedaquilin Ende 2012 in den USA zugelassen wurde (Deutschland Mai 2014), war es das erste neue Tuberkulostatikum seit 40 Jahren. Inzwischen ist mit Delamanid ein weiterer neuer Wirkstoff eingeführt worden, und eine neue Formulierung von Para­aminosalicylsäure verspricht eine weitere Bereicherung. Doch die Begeisterung der Infektiologen für Bedaquilin hält an. Das Mittel hemmt eine mykobakterielle ATP-Syn­thase, die der Tuberkuloseerreger zur Energiegewinnung benötigt.

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In diesem Wirkungsmechanismus unterscheidet sich Bedaquilin von allen anderen Medikamenten, was – zumindest vorerst – eine gute Wirkung bei Infektionen mit multi­resistenten Keimen verspricht. Was sich auch in den ersten klinischen Studien zeigte: In der placebokontrollierten Studie C208 verkürzte Bedaquilin bei Patienten mit multire­sistenter offener Lungentuberkulose die Zeit bis zur Sputumkonversion von 125 auf 83 Tage, wenn es zusätzlich zur Standardtherapie gegeben wurde.

In der zweiten offenen Studie C209 wurde dieser Endpunkt bereits nach 57 Tagen erreicht. Das Medikament erwies sich als einigermaßen verträglich. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Übelkeit, Gelenkschmerzen und Kopfschmerzen. Es kam allerdings auch zu einer Verlängerung des QT-Intervalls im Elektrokardiogramm (EKG), die das Risiko auf tödliche Herzrhythmusstörungen birgt. Vorsichtshalber waren deshalb Patienten mit QTc-Werten von über 450 msec von der Studie ausgeschlossen worden.

Die Zulassungsbehörden hatten der Einführung zugestimmt, obwohl es in der Studie C209 im Bedaquilin-Arm zu vermehrten Todesfällen gekommen war. Hier starben 10 von 79 Patienten (13 Prozent) gegenüber zwei von 81 Patienten (2 Prozent) im Placebo-Arm. Wie des Team um Brian Dannemann vom Janssen Research and Development in Titusville/New Jersey jetzt schreibt, war einer der Todesfälle im Bedaquilin-Arm Folge eines Verkehrsunfalls, der 130 Wochen nach der Behandlung auftrat und deshalb nicht mit dem Medikament in Verbindung stand.

Nach Einschätzung der FDA starben zwei Patienten im Placebo-Arm und fünf Patienten unter Bedaquilin an den Folgen der Tuberkulose. Auch unter den vier anderen Todesfällen im Bedaquilin-Arm war kein gemeinsamer Nenner erkennbar. Entlastend für den Wirkstoff ist ferner die Tatsache, dass sich nur einer der neun Todesfälle während der 24-wöchigen Behandlung mit Bedaquilin ereignete. Bei den anderen lagen median 329 Tage zwischen der letzten Dosis und dem Tod, was einen Zusammenhang unwahr­scheinlich erscheinen lässt.

Auch für die FDA-Mitarbeiter Edward Cox und Katherine Laessig scheint ein kausaler Zusammenhang unwahrscheinlich. Sie erinnern im Editorial aber daran, dass Bedaquilin nur unter der Auflage weiterer Studien zugelassen wurde. Die Clearance des Sputums sei nur ein Surrogat-Parameter, der weder beweise, dass die Patienten die Tuberkulose überstanden haben, noch dass sich dadurch ihre Überlebenschancen gebessert haben.

Dieser Beleg soll in einer Phase III-Studie erbracht werden, die die FDA vom Hersteller eingefordert hat. Nach Angabe von Dannemann ist die Studie geplant. In der Datenbank ClinicalTrials.gov wird sie allerdings anderthalb Jahre nach der Zulassung in den USA noch nicht erwähnt.

© rme/aerzteblatt.de

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