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Medizin

Neprilysin-Inhibitor steigert Überlebensrate bei Herzinsuffizienz

Freitag, 12. September 2014

Glasgow – Eine fixe Kombination aus Valsartan und einem noch nicht zugelassenen Neprilysin-Inhibitor hat in einer randomisierten Studie die Prognose von Patienten mit Herzinsuffizienz verbessert. In der kürzlich auf der Tagung der European Society of Cardiology in Barcelona vorgestellten und jetzt im New England Journal of Medicine (2014; 371: 993-1004) publizierten Studie senkte „LCZ696“, so die vorläufige Bezeichnung des Präparates, die Sterblichkeit und die Hospitalisierungsrate gegenüber der derzeitigen Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer. Der Hersteller rechnet sich gute Chancen auf eine baldige Zulassung aus.

Herz und Kreislauf reagieren auf eine Volumenbelastung, wie sie für die Herzinsuffizienz typisch ist, mit der Freisetzung einer Reihe von natriuretischen Peptiden. Über eine vermehrte Natriumausscheidung in den Nieren wird dann das Blutvolumen vermindert, die Volumenbelastung des Herzens sinkt. Diese günstige Gegenregulierung wird jedoch durch die Aktivität von Endopeptidasen begrenzt, die die natriuretischen Peptide im Blut rasch abbauen. Eine Ausschaltung der Endopeptidasen könnte die Wirkung der natriuretischen Peptide verbessern und den Patienten mit Herzinsuffizienz nutzen.

Die Endopeptidasen sind deshalb zum Angriffspunkt für neue Medikamente geworden. Der erste Vertreter war Omapatrilat, das neben den Endopeptidasen auch das Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE) hemmt, eigentlich ein günstiger Nebeneffekt, da ACE-Hemmer ein etablierter Bestandteil in der Behandlung der Herzinsuffizienz sind. Doch Bristol-Myers Squibb musste die klinische Entwicklung von Omapatrilat vorzeitig stoppen. Es war zu einer vermehrten Rate von lebensgefährlichen Angioödemen gekommen. Vermutliche Ursache ist die Hemmung gleich mehrerer Enzyme, die Bradykinin abbauen.

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Diese Komplikation lässt sich vermeiden, wenn die Endopeptidase-Inhibitoren mit einem Angiotensin-Antagonisten (Sartan) kombiniert werden, das anders als die ACE-Hemmer keine Enzyme blockiert. Genau dieses Ziel verfolgt der Hersteller Novartis mit LCZ696, einer fixen Kombination aus Valsartan und Sacubitril, das die Endopeptidase Neprilysin hemmt.

In der PARADIGM-HF-Studie wurde LCZ696 mit der derzeitigen Standardtherapie verglichen, zu der ein ACE-Hemmer gehört. An der Studie nahmen 8.442 Patienten mit Herzinsuffienz im Stadium II bis IV teil. Zentrales Einschlusskriterium war ein Abfall der linksventrikulären Auswurffraktion auf unter 40 Prozent (die Grenze wurde später auf 35 Prozent gesenkt).

Die Patienten wurden auf eine Therapie mit LCZ696 oder den ACE-Hemmer Enalapril randomisiert. Die Patienten durften die frühere medikamentöse Therapie fortsetzten. Im LCZ696-Arm waren jedoch ACE-Hemmer und (weitere) Sartane (außer Valsartan) streng kontraindiziert. Zum einen sollten dadurch Angioödeme vermieden werden, zum anderen hat sich eine doppelte Blockade des Renin–Angiotensin–Systems als ungünstig erwiesen.

Primärer Endpunkt der Studie waren kardiovaskuläre Todesfälle oder Hospitalisierungen wegen einer Herzinsuffizienz. Hier zeichnete sich frühzeitig ein Vorteil für LCZ696 ab, der die Studienleitung um John McMurray von der Universität Glasgow zu einem vorzeitigen Abbruch der Studie nach 27 Monaten veranlasste. Zu diesem Zeitpunkt war der primäre Endpunkt im LCZ696-Arm bei 914 Patienten (21,8 Prozent) gegenüber 1.117 Patienten (26,5 Prozent) im Enalapril-Arm aufgetreten.

McMurray errechnet eine Hazard Ratio von 0,80 bei einem 95-Prozent-Konfidenzintervall von 0,73 bis 0,87, ein signifikanter Vorteil für die Wirkstoffkombination. Auch in den sekundären Endpunkten Gesamtsterblichkeit (17,0 versus 19,8 Prozent, Hazard Ratio 0,84; 0,76-0,93) und kardiovaskuläre Sterblichkeit (13,3 versus 16,5 Prozent) war LCZ696 im Vorteil. Da keine ernsthaften Sicherheitsprobleme auftraten – die Rate der Angioödeme war zwar erhöht, es kam aber niemals zu einer Verlegung der Atemwege – dürfte der Zulassung von LCZ696 nichts im Wege stehen. Der Hersteller will in den USA noch in diesem Jahr und in Europa Anfang 2015 einen Antrag stellen.

Die meisten Kardiologen dürften die Erweiterung der therapeutischen Möglichkeiten für eine Erkrankung begrüßen, deren Patienten eine schlechtere Prognose als viele Krebskranke haben. Die Entscheidung, den eigentlichen neuen Wirkstoff Sacubitril in einer fixen Kombination mit Valsartan anzubieten, dürfte allerdings noch für Diskussionen sorgen.

Viele Kardiologen und die Kostenträger dürften den Wunsch haben, Sacubitril mit einem anderen, vielleicht kostengünstigeren Sartan als Valsartan zu kombinieren. Bedenken zur langfristigen Sicherheit könnten sich aus der Tatsache ergeben, dass Neprilysin im Gehirn am Abbau von Beta-Amyloiden beteiligt sind. Knockout-Mäuse ohne Neprilysin hatten in einer Studie vermehrte Ablagerungen des Eiweißes und zeigten ein Alzheimer-artiges Verhalten.

© rme/aerzteblatt.de

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