Melanom: Kombinierte BRAF- und MEK-Inhibition verbessert Prognose

Los Angeles/Sydney – Die Kombination aus jeweils einem BRAF- und einem MEK-Inhi­bitor hat in zwei Phase III-Studien das progressionsfreie Überleben von Patienten mit fortgeschrittenem Melanom verlängert, in einer Studie war auch eine Verlängerung des Gesamtüberlebens nachweisbar, wie die im New England Journal of Medicine (NEJM) publizierten Ergebnisse zeigen.

Bei etwa der Hälfte aller malignen Melanome findet sich eine Mutation im BRAF-Gen, die zu einer unkontrollierten Aktivierung des MAPK-Stoffwechselwegs führt und dadurch das Krebswachstum vorantreibt. Die BRAF-Inhibitoren Vemurafenib und Dabrafenib können dies vorübergehend verhindern und die Überlebenszeiten der Patienten um einige Monate verlängern. Vemurafenib wurde 2012 als Zelboraf® (Hersteller: Roche) und Dabrafenib 2013 als Tafinlar® (Hersteller: GlaxoSmithKline) zugelassen.

Die Melanome entwickeln jedoch nach kurzer Zeit eine Resistenz gegen die BRAF-Inhi­bitoren. Deshalb wurden als weitere Wirkstoffgruppe sogenannte MEK-Inhibitoren entwickelt. Sie hemmen einen weiteren Schritt im MAPK-Stoffwechselweg. Ob die Kombination von BRAF- und MEK-Inhibitoren die Prognose der Patienten verbessert, haben die beiden Hersteller in zwei Phase III-Studien untersuchen lassen, deren Ergebnisse jetzt vorliegen.

Die Studie des Herstellers Roche verglich Vemurafenib mit einer Kombination aus Vemurafenib und Cobimetinib an 495 nicht-vorbehandelten Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Melanom und der Mutation BRAF V600. Alle Patienten wurden über 28 Tage mit Vemurafenib behandelt. Die Hälfte erhielt zusätzlich Cobimetinib.

Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben. Die Kombination verlängerte ihn von 6,2 auf 9,9 Monate. Das Team um Antoni Ribas vom Jonsson Comprehensive Cancer Center in Los Angeles errechnet im New England Journal of Medicine (2014; doi: 10.1056/NEJMoa1408868) eine Hazard Ratio von 0,51; 95-Prozent-Konfidenzintervall 0,39 bis 0,68). Der Vorteil im Gesamtüberleben war dagegen nicht signifikant. Nach 9 Monaten lebten im Kombinationsarm noch 81 Prozent der Patienten gegenüber 73 Prozent unter der Monotherapie. Insgesamt 68 gegenüber 45 Prozent der Patienten hatten eine Remission erzielt, die bei 10 gegenüber 4 Prozent komplett war.

Dieser Vorteil wurde durch eine Zunahme der Nebenwirkungen erkauft. Der Anteil der Patienten mit Toxizitäten vom Grad 3 oder höher stieg von 59 auf 65 Prozent. Die Zahl der Therapieabbrüche war jedoch gleich. Interessanterweise kam es unter der Kombina­tionstherapie seltener zu sekundären Hauttumore, die eine häufige Folge der Mono­therapie mit BRAF-Inhibitoren sind. Die Spinaliome (bösartig) und Keratoakanthome (gutartig) sollen Folge einer „paradoxen Aktivierung“ des MAPK-Stoffwechselwegs in den Keratinozyten sein, der durch die MEK-Inhibitoren wieder gehemmt wird. Die Ergebnisse der Studie bestätigen diese Hypothese.

Der Hersteller GlaxoSmithKline besitzt mit Trametinib ebenfalls einen MEK-Inhibitor, der in einer klinischen Studie an 423 Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Melanom und den BRAF-Mutationen V600E oder V600K getestet wurde. Die Hälfte der Patienten wurden mit einer Kombination aus Dabrafenib plus Trametinib behandelt. Bei den anderen war Dabrafenib mit Placebo kombiniert.

Der primäre Endpunkt war erneut das progressionsfreie Überleben, das durch Dabra­fenib plus Trametinib auf 9,3 Monate gegenüber 8,8 Monate unter der Monotherapie verlängert wurde. Georgina Long vom Melanoma Institute Australia in Sydney und Mitarbeiter errechnen eine Hazard Ratio von 0,75, die mit einem 95-Prozent-Konfidenzintervall von 0,57 bis 0,99 ebenfalls signifikant ausfiel.

Der Vorteil war damit etwas geringer als bei der Roche-Kombination. Dafür war für die GlaxoSmithKline-Kombination ein Vorteil in der Überlebensrate nachweisbar. Nach 6 Monaten lebten 93 Prozent der mit Dabrafenib–Trametinib behandelten Patienten gegenüber 85 Prozent unter der Monotherapie mit Dabrafenib (Hazard Ratio 0,63; 0,42-0,94). Eine vordefinierte „stopping boundary“, die zum vorzeitigen Abbruch der Studie berechtigt hätte, wurde jedoch nicht erreicht. Laut Long erzielten unter der Kombination 67 Prozent der Patienten eine Remission gegenüber 51 Prozent in der Monotherapie.

Auch in dieser Studie kam es unter der Kombination zu einer Zunahme der Neben­wirkungen, die häufiger zu einer Dosisanpassung führte als unter der Monotherapie. Zu den Nebenwirkungen gehörte eine Pyrexie, die unter der Kombinationstherapie bei 51 gegenüber 28 Prozent der Patienten auftrat und häufiger vom Grad 3 war (6 versus 2 Prozent). Eine protektive Wirkung der Kombination gegen Hauttumoren war ebenfalls erkennbar. Spinaliome traten deutlich seltener auf.

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