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Medizin

Familiäre Hypercho­lesterinämie: Antikörper senkt hohes Cholesterin

Donnerstag, 2. Oktober 2014

Johannesburg/Cincinnati – Der monoklonale Antikörper Evolocumab, der indirekt die Aufnahme von LDL-Cholesterin in die Leber fördert, hat in zwei randomisierten Studien die Cholesterinserumkonzentration bei Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie deutlich gesenkt.

Defekte im Gen für den LDL-Rezeptor gehören zu den häufigsten Erbkrankheiten. Bei einem von 250 bis 300 Menschen in Europa und Nordamerika ist eines der beiden Allele mutiert. Die Genträger leiden an einer heterozygton Variante der familiären Hypercho­lesterinämie (FH), die mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko einhergeht (und auch zu sichtbaren Ablagerungen in den Augenlidern, den Xanthelasmen, führt).

Bei der seltenen homozygoten Variante der FH (Häufigkeit 1 zu 500.000) kommt es zu astronomischen Cholesterinwerten. Um einen frühzeitigen Tod an Herz- oder Gefäß­krankheiten zu vermeiden, muss bei vielen Patienten das Cholesterin mittels regel­mäßiger Apheresen aus dem Blut gefiltert werden.

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Auch bei Patienten mit heterozygoter FH kann die Behandlung mit Statinen den Cholesterinwert oft nicht in den Normalbereich senken. Die Industrie sucht deshalb nach Wirkstoffen mit einer stärkeren Wirkung – bei mehr als drei Millionen betroffenen Menschen in den USA und Europa ein lukratives Unterfangen. Ein möglicher Ansatz ist die Blockade des Enzyms PCSK9 (für Proprotein-Convertase-Subtilisin/Keksin Typ 9). PCSK9 fördert in der Leber den Abbau der LDL-Rezeptoren. Damit sinkt die Fähigkeit der Leber, LDL-Cholesterin aus dem Blut aufzunehmen. Der Antikörper Evolocumab blockiert die Bindung von PCSK9 am LDL-Rezeptor. Dadurch sinkt das LDL-Cholesterin im Blut.

Die Wirkung fiel in den beiden jetzt vorgestellten Studien überraschend deutlich aus. An der RUTHERFORD-2-Studie hatten an 39 Zentren 331 Patienten mit heterozygoter FH im Alter zwischen 18 und 80 Jahren teilgenommen. Sie waren bereits hoch-dosiert mit Statinen, teilweise in Kombination mit Ezetimib behandelt worden, ohne die Zielwerte zu erreichen.

In der Studie erhielten sie Evolocumab subkutan in zwei unterschiedlichen Dosierungen (140mg alle 2 Wochen oder 420mg monatlich) oder Placebo. Wie Frederick Raal von der Universität von Witwatersrand in Johannesburg und Mitarbeiter im Lancet (2014; doi: 10.1016/S0140-6736(14)61399-4) berichten, erreichten bereits unter der niedrigen Evolocumab-Dosierung 68 Prozent der Patienten nach 12 Wochen den Ziel-LDL-Wert von 70 mg/dl (1,8 mmol/l), unter der hohen Dosierung waren es mit 63 Prozent nicht mehr. Im Placebo-Arm der Studie erreichten nur 2 Prozent den Zielwert. Dabei wurde Evolocumab offenbar gut vertragen. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Naso­pharyngitis, Kopfschmerzen, Blutergüsse, Rückenschmerzen und Übelkeit.

An der TESLA Part B-Studie hatten 49 Patienten im Alter ab 12 Jahren mit homozygoter FH teilgenommen, die bereits hochdosiert mit Statinen und teilweise auch mit Ezetimib behandelt wurden, bei denen aber keine Apheresen durchgeführt wurden. In der Studie erhielten sie zusätzlich einmal im Monat eine subkutane Injektion mit 420 mg Evolocumab oder Placebo. Wie das Team um Evan Stein vom Metabolic and Atherosclerosis Research Center in Cincinnati im Lancet (2014; doi: 10.1016/S0140-6736(14)61374-X) berichtet, senkte Evolocumab den LDL-Cholesterinwert zusätzlich zur laufenden Therapie um 41 Prozent. Die häufigsten Nebenwirkungen in dieser Studie waren obere Atemwegsinfektionen, Influenza, Gastroenteritis und Nasopharyngitis.

Die beiden Studien sind Teil eines „Program to Reduce LDL-C and Cardiovascular Outcomes Following Inhibition of PCSK9 In Different POpulations“ PROFICIO, das aus insgesamt 22 Studien mit etwa 30.000 Patienten besteht und den Weg zur Zulassung des Medikaments öffnen soll.

© rme/aerzteblatt.de

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