Alzheimer wächst in 3D-Zellkultur

Boston – US-Forschern ist es gelungen, die Entwicklung von Beta-Amyloiden und Tau-Fibrillen, die wesentlichen pathologischen Merkmale eines Morbus Alzheimer, in einer dreidimensionalen Nervenzellkultur nachzustellen. Ihre Studie in Nature (2014; doi:10.1038/nature13800) klärt Fragen zur Pathogenese und könnte sich zu einem wertvollen Instrument zur Entdeckung neuer Wirkstoffe erweisen.

Seit 30 Jahren wird vermutet, dass Ablagerungen von Beta-Amyloiden Auslöser des Morbus Alzheimer sind. Nach einer auf den US-Hirnforscher George Glenner zurück­gehenden Hypothese führt die Akkumulation der Beta-Amyloide zur Bildung von Plaques. Als Reaktion darauf bilden die Nervenzellen die Tau-Fibrillen aus. Beides, Plaques und Tau-Fibrillen, führen dann zum Absterben der Hirnzellen, was klinisch eine Demenz zur Folge hat.

Diese Hypothese wurde zuletzt infrage gestellt, zumal ein Modell für die Erkrankung fehlte. Gentechnische „Alzheimer-Mäuse“ entwickeln zwar Amyloid-Ablagerungen im Gehirn, die Bildung von Tau-Fibrillen bleibt allerdings aus. In Zellkulturen gelang es nicht einmal, die Beta-Amyloide zur Bildung von Plaques zu bewegen.

Auch das Team um Rudolph Tanzi und Doo Yeon Kim vom Massachusetts General Hospital in Boston war in seinen Bemühungen  zunächst erfolglos, bis Kim auf die Idee kam, die Hirnzellen nicht zweidimensional in einer Petrischale zu vermehren, sondern ihnen in einem Gel die Möglichkeit zu geben, sich dreidimensional zu einem kleinen Netzwerk zu verbinden.

Die von den Forschern vorgestellten Daten zeigen, dass die 3D-Zellkultur in der Lage ist, robuste extrazelluläre Ablagerungen von Beta-Amyloid zu produzieren, die sich zu Plaques verbanden. Darüber hinaus bildeten sich die säure-beständigen phosphory­lierten Tau-Proteine in den Zellen, die sich zu Fibrillen formten. Damit dürfte das Zellsystem das bisher umfassendste Modell der Erkrankung sein.

Die Forscher hoffen, mit seiner Hilfe Einzelheiten der Pathogenese aufklären zu können. Dies war mit den bisherigen Mäusemodellen nur beschränkt möglich, da sie den Einfluss der Mutationen auf die Bildung der Tau-Fibrillen nicht nachstellen konnten. Erste Expe­rimente mit dem 3D-Modell zeigen, dass Wirkstoffe, die die Enzyme Beta- oder Gamma-Sekretase hemmen, nicht nur die Bildung von Beta-Amyloiden hemmen, sondern sich auch auf die „Tauopathie“ auswirken.

Dieser Teil der Alzheimer-Erkrankung steht derzeit im Zentrum der Forschung (nachdem mehrere Ansätze zur Vermeidung der Amyloidablagerungen erfolglos blieben). Tanzi und Kim konnten zeigen, dass das Enzym Glykogensynthasekinase 3 für die Phosphory­lierung der Tau-Proteine verantwortlich ist. Ob sich hieraus neue Therapieansätze ergeben, ist unklar.

Das Zellmodell eröffnet den Forschern jedoch die Möglichkeit, innerhalb kurzer Zeit eine Vielzahl von Wirkstoffen auf ihre Fähigkeit zu testen, beide Kennzeichen der Erkrankung zu verhindern. Dem Vernehmen nach wollen die Forscher demnächst 1.200 zugelassene und 5.000 experimentelle Wirkstoffe screenen. © rme/aerzteblatt.de