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Medizin

ALL: Genmanipulierte T-Zellen halten refraktäre Leukämie in Schach

Montag, 20. Oktober 2014

Mikroskopische Aufnahme einer T-Zelle /dpa

Philadelphia – Eine neuartige Zelltherapie, die T-Zellen im Labor zu „Jägern“ aufrüstet, könnte die Behandlung der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) verbessern. In einer offenen Studie im New England Journal of Medicine (2014; 371: 1507-1517) wurde bei 27 von 30 Patienten, die auf andere Therapien nicht angesprochen hatten, eine Remission erzielt, die bis zu zwei Jahre Bestand hatte.

Die Idee, T-Lymphozyten mit chimärischen Antikörpern zu versehen, die dann im Körper Tumorantigene aufspüren und angreifen, ist mehr als 20 Jahre alt. Bis vor kurzem war es aber nicht möglich, die Zellen im Labor in größerer Menge zu produzieren und nach der Infusion im Körper am Leben zu erhalten. Mit der CTL019-Therapie scheint dieses Ziel jetzt erreichbar.

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Für die Behandlung werden den Patienten in einem der Apherese ähnlichen Verfahren T-Zellen aus dem peripheren Blut entnommen. Diese werden dann im Labor mit gentechnischen Methoden mit einem chimären Antigen-Rezeptor (CAR) ausgestattet. Der CAR ist darauf ausgelegt, das Protein CD19 zu erkennen, das auf der Oberfläche von B-Zellen und aus ihnen bestehenden Leukämien exprimiert wird.

Nach der Präparierung im Labor werden die „Jäger“-Zellen den Patienten wieder infundiert (zuvor wird die Zahl der körpereigenen, aber für die Leukämieabwehr zu „schwachen“ T-Zellen durch eine Chemotherapie vermindert). Die erste Behandlung fand im April 2012 an der Kinderklinik Philadelphia statt und Ende des Jahres hatten die Forscher erstmals auf der Jahrestagung der American Society of Hematology ihre Ergebnisse vorgestellt. Im Jahr darauf hatte das Team um Stephan Grupp erneut über ihre Erfahrungen berichtet, die jetzt in vertiefter Form publiziert wurden.

Mittlerweile wurden 30 Kinder und Erwachsene behandelt: 29 Patienten litten an einer B-Zell-Leukämie und einer unter einer T-Zell-Leukämie, die CD19 exprimierte. Alle Patienten waren therapierefraktär oder sie hatten nach einer, teilweise auch mehreren früheren Therapien Rezidive erlitten. Ihre Chancen auf eine Remission unter der neuesten von der FDA zugelassenen Kombination (Clofarabin, Nelarabin und liposomal-verkapseltes Vincristin) wurde laut Grupp auf 25 Prozent geschätzt mit einer zu erwartenden medianen Dauer der Remission von vielleicht vier bis neun Wochen.

Die CTL019-Therapie erzielte stattdessen bei 27 der 30 Patienten  (90 Prozent) eine Remission. Darunter waren, wie Grupp ausführt, zwei Patienten, bei denen Blinatumomab keine Remission erzielte und 15 Patienten, die sich bereits einer Stammzelltherapie unterzogen hatten. Nach der CTL019-Therapie waren die Jäger-Zellen in Blut, Knochenmark und Liquor cerebrospinalis über mehrere Monate, teilweise auch länger als ein Jahr nachweisbar.

Insgesamt 19 Patienten sind weiterhin ohne ALL-Rezidiv. Grupp gibt die Remissionsrate mit 67 Prozent (95-Prozent-Konfidenzintervall 51-88 Prozent) und das Gesamtüberleben mit 78 Prozent (65-95 Prozent) an. Von den 19 Patienten haben 15 keine andere Therapie erhalten, darunter ist auch ein 9-Jähriger, der die Therapie als erster vor mehr als zwei Jahren erhalten hatte. Bei fünf Patienten ermöglichte die CTL019-Therapie den Übergang zu einer anderen Therapie, bei drei Kindern waren dies allogene Stammzell-Transplantationen.

Bei allen Patienten kam es innerhalb weniger Tage nach der Infusion der CTL019-Jägerzellen zu einem Zytokin-Release-Syndrom (CRS), die Grupp als Teil der thera­peutischen Wirkung betrachtet. Bei 22 der 30 blieb es bei Grippe-ähnlichen Symptomen, Fieber, Übelkeit oder Muskelschmerzen. Bei acht Patienten kam es jedoch zu einem Blutdruckabfall und zu Atembeschwerden. Insgesamt neun Patienten erhielten Tocilizu­mab, ein Antikörper der das inflammatorische Zytokin IL-6 blockiert und das CRS abschwächt. Sechs Patienten mussten kurzzeitig mit Steroiden behandelt werden.

Die CTL019-Jägerzellen beseitigen neben den Tumorzellen auch die gesunden B-Zellen. Bei allen Patienten kam es nach der Behandlung  zunächst zu einer B-Zell-Aplasie, von der sich 73 Prozent (57-94 Prozent) auch nach sechs Monaten noch nicht wieder erholt hatten. Die Aplasie ist eine Kehrseite der Behandlung, die das Infektionsrisiko der Patienten erhöht. Alle Patienten mit B-Zell-Aplasie werden deshalb laut Grupp vorsorg­lich mit Immunglobulinen behandelt, um die IgG-Konzentration auf über 500 mg/dl zu erhöhen. © rme/aerzteblatt.de

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