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Medizin

Seltene Erbkrankheiten: Exom-Sequenzierung mit hoher Diagnoserate

Montag, 20. Oktober 2014

dpa

Los Angeles/Houston – Mehr als ein Jahrzehnt nach der Entschlüsselung des mensch­lichen Erbguts erhält die Genom-Sequenzierung langsam Einzug in die klinische Medizin. Zwei US-Zentren stellen in JAMA (2014; doi:10.1001/jama.2014.14601 und 14604) ihre Ergebnisse vor. Beide beschränken ihre Genanalyse auf das Exom, konnten aber bei etwa einem Viertel der Patienten, bei denen sie aufgrund der Symptomkonstellation ein genetisches Syndrom vermutet hatten, den ursächlichen Genfehler finden.

Die Erbinformation für die etwa 20.000 Proteine des menschlichen Genoms sind auf etwa ein Prozent des menschlichen Genoms konzentriert, das als Exom bezeichnet wird. Mutationen führen zur Bildung veränderter Proteine oder sogar zum Ausfall der Produk­tion. In vielen Fällen können Humangenetiker aufgrund der Symptome eine Verdachts­diagnose stellen und durch einen gezielten Gentest bestätigen.

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Bei vielen anderen Kindern ist dies nicht möglich, zumal die Krankheitszeichen (meist eine Entwicklungsstörung mit begleitender Hypotonie, Epilepsie sowie Organfehlern oder autistischen Störungen) zu unspezifisch sind. In diesem Fall bietet sich eine Exom-Se­quen­zierung an, deren Kosten auf weit unter 10.000 US-Dollar gefallen sind und die in naher Zukunft wohl weniger als 1.000 US-Dollar kosten dürfte.

Am Baylor College of Medicine in Houston wurden seit 2011 bereits 3.386 Exom-Se­quenzierungen durchgeführt. Im letzten Jahr hatte das Team um Christine Eng bereits über die ersten 250 Probanden berichtet (NEJM 2013; 369: 1502-11). Jetzt stellen die Forscher die Ergebnisse von 2.000 weiteren Probanden vor, die meisten Kinder im Durchschnittsalter von 6 Jahren. Es handelt sich um Patienten, bei denen die Ärzte zumeist aufgrund von neurologischen Entwicklungsstörungen einen Gendefekt vermuteten, aber mit konventionellen Mitteln keine Diagnose stellen konnten.

Die Exom-Sequenzierung führte dann bei 504 Patienten (25,2 Prozent) zur Entdeckung einer Mutation oder Deletion: Darunter waren 280 Patienten mit autosomal-dominantem Gendefekt, 181 mit einem autosomal-rezessiven Erbgang (das heißt gleich beide Allele trugen die Mutation), 65 waren X-chromosomal (Mutation auf dem X-Chromosom) und bei einem Patienten lag vermutlich eine Mutation in den Mitochondrien vor. In der Summe sind dies 527 Gendefekte: 23 Patienten wiesen zwei Gendefekte auf.

Insgesamt 92 Diagnosen wurden als „medically actionable“ eingestuft. Die Diagnose verwies hier auf mögliche Therapien oder Vorsorgeuntersuchungen. Die anschließenden Gentests bei den Eltern zeigten, dass in fünf Fällen eine uniparentale Disomie vorlag: Das Kind hatte beide Kopien des mutierten Gens von einem Elternteil geerbt. Unter den 280 dominanten Mutationen waren 208 de novo-Mutationen, die bei den Eltern nicht gefunden wurden, 32 Mutationen waren geerbt und in 40 Fällen konnte die Vererbung nicht ermittelt werden, da keine elterlichen Proben für die Laboranalyse zur Verfügung standen.

Zu den seltenen Erkrankungen, die die Exom-Sequenzierung ans Licht beförderte, gehörte das Griscelli Syndrom Typ 1 (Mutation im MYO5A-Gen), das trichohepatoenterische Syndrom Typ 1 (Mutation im TTC37-Gen) oder die „Congenital Disorders of Glycosylation“ (Mutation im ALG12-Gen).

An der David Geffen School of Medicine in Los Angeles wird das Exom nicht nur beim betroffenen Kind, sondern wenn möglich auch bei den beiden Elternteilen sequenziert. Dies erhöht zwar die Kosten, kann jedoch die Entdeckung von Gendefekten beschleu­nigen, vor allem wenn es sich um de novo-Mutationen handelt. Das Team um Stanley Nelson berichtet über 814 Exom-Sequenzierungen: Darunter waren 410 Trio-Unter­suchungen. Hier konnte in 31 Prozent der Fälle ein Gendefekt gefunden werden, der das Syndrom erklärte. Bei den Kindern mit Entwicklungsstörungen lag die Aufklärungsrate sogar bei 41 Prozent.

Unter den 338 Patienten, bei denen das Exom der Eltern nicht untersucht wurde, lag die Diagnoserate insgesamt nur bei 22 Prozent, bei den Kindern mit Entwicklungsstörungen konnte die Ursache nur bei 9 Prozent gefunden werden. In dieser Untergruppe scheint der Zusatzaufwand für eine Trio-Sequenzierung des Exoms am ehesten gerechtfertigt.

In Kalifornien wurden ebenfalls seltene Gendefekte gefunden. Ein Kind litt der Pressemitteilung zufolge an einem Pitt-Hopkins Syndrom, das weltweit nur bei 250 Kindern diagnostiziert wurde. Die Mutation befindet sich bei dieser Erkrankung im TCF4-Gen auf dem Chromosom 18. Die Eltern des Kindes haben die Diagnose zum Anlass genommen, eine Pitt-Hopkins Research Foundation ins Leben zu rufen, die sich erfolgreich um Forschungsgelder bemüht.

Eine Behandlung gibt es für die Erkrankung wie für die Mehrzahl der anderen Gende­fekte derzeit nicht, so dass sich im Einzelfall die Frage stellt, welchen Nutzen die Patienten und ihre Eltern von der Diagnose haben. Nelson hat jedoch den Eindruck, dass die meisten Eltern in den USA bereits die Möglichkeit, die Ursache der Erkrankung benennen zu können, als Vorteil empfinden.

© rme/aerzteblatt.de

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