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Medizin

Tuberkulose: Therapie in Studie vereinfacht, aber nicht verkürzt wirksam

Freitag, 24. Oktober 2014

dpa

Genf/London/St. Andrews – Die Erwartung, dass die beiden Fluorchinolone der vierten Generation Moxifloxacin und Gatifloxacin die Therapiezeit bei der Tuberkulose verkürzen können, hat sich in zwei großen randomisierten Studien nicht erfüllt. Das Antibiotikum Rifapentin könnte nach den Ergebnissen einer dritten Studie die sechsmonatige Standardtherapie jedoch vereinfachen.

Die Therapie der Tuberkulose erfordert Geduld. Das derzeitige Standardregime besteht aus einer zweimonatigen intensiven Phase, in der die Patienten vier Wirkstoffe (Rifampin, Isoniazid, Pyrazinamid und Ethambutol) einnehmen müssen. Daran schließt sich eine Fortsetzung über vier Monate an, in der die Patienten die beiden Wirkstoffe Isoniazid und Rifampin erhalten. Nicht alle Patienten halten diese komplizierte und langwierige Therapie bis zum Ende durch. Eine geringe Adhärenz und eine hohe Abbruchrate bei Nebenwirkungen gelten als wesentliche Gründe für die Ausbreitung von resistenten Keimen.

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Es gibt deshalb Bestrebungen, die Therapie auf vier Monate zu verkürzen. Moxifloxacin und Gatifloxacin schienen hierzu in der Lage zu sein, da sie in vitro eine stärkere bakterizide Wirkung entfalten als die bisherigen Wirkstoffe. Die Verhältnisse im lebenden Organismus sind jedoch anders. Und auch zwischen dem häufig verwendeten Mäuse­modell und dem Menschen gibt es große Unterschiede. Um eine Tuberkulose zur Ausheilung zu bringen, müssen die Wirkstoffe die Mykobakterien nicht nur im Sputum abtöten. Wichtig ist, dass sie auch die Granulome und die verkäsenden Krankheitsherde erreichen, in denen sich die Erreger (mit Unterstützung des Immunsystems) verstecken. Eine erfolgreiche Therapie erfordert deshalb Zeit, die sich durch die modernen Fluorchinolone offenbar nicht verkürzen lässt.

Das „Rapid Evaluation of Moxifloxacin in Tuberculosis“ oder REMoxTB-Consortium hatte die Standardtherapie an insgesamt 1.931 Patienten in neun Ländern Afrikas, Asiens und Mittelamerikas mit zwei alternativen Schemata verglichen. In diesen wurde entweder Ethambutol oder Isoniazid durch Moxifloxacin ersetzt und die Therapie auf vier Monate verkürzt. Beide Alternativen beschleunigten die Dauer bis zum Erreichen eines negativen kulturellen Nachweises des Erregers. Es kam jedoch häufiger zu Rückfällen. Am Ende erzielte die Standardtherapie die besten Ergebnisse, wie Stephen H. Gillespie von der Universität St. Andrews in Schottland und Mitarbeiter im New England Journal of Medicine (NEJM 2014; 371: 1577-1587) berichten.

Dort musste auch das OFLOTUB/Gatifloxacin for Tuberculosis Project ihr Scheitern bekannt geben (NEJM 2014; 371: 1588-98). Piero Olliaro von der Weltgesundheits­organisation in Genf und Mitarbeiter hatten in fünf afrikanischen Ländern insgesamt 1.836 Patienten auf eine sechsmonatige Standardtherapie oder eine viermonatige Alternative randomisiert.

Dort ersetzte Gatifloxacin in der Intensivphase Ethambutol. In der (verkürzten) Fort­setzungs­phase wurde Gatifloxacin dann mit Rifampicin und Isoniazid kombiniert. Am Ende war auch hier die Rückfallrate unter der Kurztherapie deutlich höher als unter der Standardtherapie, obwohl es seltener zum primären Therapieversagen kam und die Patienten seltener die Therapie abbrachen.

Die am meisten einleuchtende Erklärung ist, dass die Tuberkulose trotz der negativen Kulturen nicht besiegt war, weil sich die Infektion nach dem Ende der Therapie aus den verkäsenden oder verkästen Granulomen erneuert hat, da die Erreger dort von den Wirkstoffen nur sehr langsam erreicht werden.

Auch das RIFAQUIN-Team, das 827 Patienten in vier afrikanischen Ländern behandelte, hatte keinen Erfolg mit einem viermonatigen Regime, in dem Isoniazid zunächst von Moxifloxacin ersetzt wurde und die verkürzte Fortsetzung mit Moxifloxacin plus Rifapentin erfolgte (NEJM 2014; 371:1599-1608). Rifapentin ist ein „wiederentdecktes“ Antibiotikum, das bereits 1965 aus dem Antibiotikum Rifampicin synthetisiert wurde. Es hat vor einigen Jahren die Behandlung der latenten Tuberkulose in einer Studie (NEJM 2011; 365: 11-20) verkürzt, vor allem jedoch vereinfacht.

Die Vereinfachung bestand auch in der aktuellen Studie zur aktiven Tuberkulose darin, dass Rifapentin aufgrund seiner langen Halbwertzeit nur einmal wöchentlich einge­nommen werden muss. Dies nutzte das RIFAQUIN-Team um Amina Jindani von der Universität London aus, um die sechsmonatige Standardtherapie zu modifizieren. In einem dritten Arm der Studie erhielten die Patienten ein Regime, in dem Isoniazid in den ersten zwei Monaten durch die tägliche Einnahme von Moxifloxacin ersetzt wurde.

In den folgenden Monaten wurden die Patienten nur noch einmal wöchentlich mit Moxifloxacin plus Rifapentin behandelt. In der „per-protocol“-Analyse wurde mit dem modifizierten Regime bei 3,2 Prozent ein ungünstiges Langzeitergebnis erzielt gegenüber 4,9 Prozent unter der Standardtherapie. In der strengeren „intention to treat“-Analyse waren es 13,7 Prozent im neuen Regime gegenüber 14,4 Prozent in der Kontrollgruppe. Die modifizierte 6-Monatsbehandlung bietet sich laut Jindani vor allem für Patienten mit HIV-Co-Infektion an sowie in Regionen mit einer starken Verbreitung von Isoniazid-Resistenzen.

© rme/aerzteblatt.de

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