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Medizin

US-Studie: Mehr Blutungs­komplikationen unter Dabigatran

Dienstag, 4. November 2014

dpa

Pittsburgh - Der Thrombin-Inhibitor Dabigatran, der Patienten mit Vorhofflimmern vor Schlaganfällen schützen soll, kann schwere Blutungen auslösen. Das Risiko ist einer Analyse von Medicare-Daten in JAMA Internal Medicine (2014; doi: 10.1001/jamainternmed.2014.5398) zufolge in der klinischen Praxis offenbar höher als in der Zulassungsstudie.

In klinischen Studien sind Ärzte an Behandlungsprotokolle gebunden, deren Einhaltung überprüft wird. Es gelten klare Ein- und Ausschlusskriterien und die Behandlung von Begleiterkrankungen ist optimiert. Es ist kein Geheimnis, dass die hohen Behandlungs­standards in der klinischen Praxis nicht immer erreicht werden. Dies lässt sich auch für den Thrombin-Inhibitor Dabigatran nachweisen, der 2010 in den USA zur Prävention von ischämischen Schlaganfällen bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern zuge­lassen wurde.

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In der Zulassungsstudie RE-LY war es unter der Therapie Dabigatran in den Tages­dosierungen von 110 mg innerhalb eines Jahres bei 2,71 Prozent der Patienten zu schweren Blutungen gekommen. Unter der Dosis von 150 mg Dabigatran betrug die Rate schwerer Blutungen 3,11 Prozent pro Jahr. In einer Kohorte von 1.302 Medicare-Begünstigten, deren Daten Yuting Zhang von der Universität Pittsburg für den Zeitraum von Oktober 2010 bis Dezember 2012 retrospektiv auswertete, erlitten dagegen innerhalb von 15 Monaten 9 Prozent eine schwere Blutung, also in etwa dreimal so viele wie in der RE-LY-Studie. Werden auch kleinere Blutungen einbezogen, so erlitt jeder dritte Patient (32,7 Prozent) unter Dabigatran eine Komplikation.

Der Abfall der Behandlungsergebnisse fiel unter Warfarin deutlich geringer aus. In einer Vergleichsgruppe von 8.102 Patienten kam es „nur“ bei jedem vierten Patienten (26,6 Prozent) zu Blutungskomplikationen und bei 5,9 Prozent zu schweren Blutungen. In der RE-LY-Studie hatte die Rate von schweren Blutungskomplikationen unter Warfarin noch 3,36 Prozent pro Jahr betragen. Die Komplikationsrate lag damals nicht signifikant höher als unter Dabigatran in der Dosis von 150 mg/die. Dies wurde damals als wichtiges Argument für die Sicherheit des Vitamin K-Antagonisten gewertet.

Diese Gleichwertigkeit scheint im klinischen Alltag nicht zu bestehen. Nach den Berech­nungen von Zhang ist der Einsatz von Dabigatran mit einem um 30 Prozent höheren Risiko von Blutungen assoziiert (Hazard Ratio HR 1,30; 95-Prozent-Konfidenzintervall 1,20-1,41). Das Risiko auf eine schwere Blutung war sogar um 58 Prozent (HR 1,58; 1,36-1,83), das auf Magen-Darm-Blutungen um 85 Prozent erhöht (HR 1,85; 1,64-2,07).

Warum im klinischen Alltag die Zahl der schweren Blutungskomplikationen unter Dabigatran deutlich mehr ansteigt als unter Warfarin, kann die Studie nicht klären. Die Vermutungen gehen dahin, dass die Ärzte bei der Verordnung von Dabigatran das Risikobewusstsein verlieren. Während sie unter Warfarin regelmäßig den Gerinnungs­status prüfen müssen, sind unter Dabigatran keine Kontrollen erforderlich.

Dies könnte dazu verführen, Dabigatran bedenkenloser einzusetzen. Tatsächlich traten die Blutungen in den Risikogruppen wie Patienten über 75 Jahre, solche mit einge­schränkter Nierenfunktion (wo eine verminderte Dabigatranausscheidung eher zu einer Überdosierung führen kann) und Patienten afroamerikanischer Herkunft besonders häufig auf. Aber auch bei unproblematischen Patienten kam es unter Dabigatran häufiger zu schweren Blutungen und Magen-Darm-Blutungen.

Einzig das Risiko von intrakraniellen Blutungen war unter Dabigatran dagegen deutlich niedriger als unter Warfarin. Dies steht in einem Widerspruch zu der öffentlichen Wahrnehmung. Dass ein Medikament (hier Pradaxa), dass vor einem Schlaganfall schützen soll, einen solchen durch eine Hirnblutung auslösen kann, hatte nach der Einführung von Pradaxa für Schlagzeilen gesorgt. Im klinischen Alltag ist diese Gefahr jedoch unter Dabigatran um zwei Drittel geringer als unter Warfarin. Zhang ermittelt eine Hazard Ratio von 0,32 (0,20-0,50) für Dabigatran im Vergleich zu Warfarin.

Die Ergebnisse der Studie bestätigen die Ergebnisse einer Beobachtungsstudie der US-Arzneibehörde FDA vom Mai diesen Jahres. Dort hatte die Auswertung von Medicare-Daten ebenfalls ein erhöhtes Risiko von Magen-Darm-Blutungen ergeben.

Eine Aktualisierung der Daten ist jüngst in Circulation (2014; doi: 10.1161_CIRCULATIONAHA.114.012061) erschienen. Auf der Basis von 134.414 Patienten und 37.587 Personenjahren errechnet David Graham von der FDA und Mitarbeiter einen Rückgang der ischämischen Schlaganfälle unter Dabigatran gegenüber Warfarin um 20 Prozent (HR 0,80; 0,67-0,96) und der Hirnblutungen um 66 Prozent (HR 0,34; 0,26-0,46). Das Risiko von Magen-Darm-Blutungen stieg dagegen um 28 Prozent (HR 1,28, 1,14-1,44).

Vermutlich aufgrund der geringen Inzidenz von Schlaganfällen war unter dem Strich die Gesamtsterblichkeit der Patienten unter Dabigatran signifikant niedriger als unter Warfarin (HR 0,86; 0,77-0,96), was am Ende arzneimittelrechtliche Maßnahmen verhindert hat. Dabigatran gilt weiterhin als effektives und (bei indikationsgerechtem Einsatz) sicheres Medikament. © rme/aerzteblatt.de

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