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Medizin

Mutationen im „Ezetimib-Gen“ schützen vor koronarer Herzkrankheit

Donnerstag, 13. November 2014

Boston – Seltene Mutationen können offenbar das erreichen, was für den Lipidsenker Ezetimib, der im Prinzip die gleiche Wirkung erzielt, bisher in klinischen Studien nicht belegt werden konnte: Der angeborene Ausfall des NPC1L1-Proteins, der Angriffspunkt von Ezetimib ist, geht einer Studie im New England Journal of Medicine (2014; doi: 10.1056/NEJMoa1405386) zufolge mit einer niedrigeren Rate von koronaren Herzkrankheiten einher.

Der 2002 zugelassene Lipidsenker Ezetimib vermindert die Aufnahme von Cholesterin aus dem Dünndarm, indem er das Protein NPC1L1 inhibiert. NPC1L1 (für Niemann-Pick C1-like 1) ist ein Transporter für Cholesterin, der im Dünndarm und in der Leber exprimiert wird. Ezetimib senkt das LDL-Cholesterin um 15 bis 20 Prozent, doch anders als für Statine konnte bisher eine protektive Wirkung gegen klinische Folgen der Atherosklerose in Studien nicht zweifelsfrei belegt werden, was nicht bedeuten muss, dass es eine solche Wirkung nicht gibt.

Nun hatten frühere Untersuchungen gezeigt, dass einige Menschen Mutationen im NPC1L1-Gen haben, die die gleiche Auswirkung wie das Medikament haben. Dies brachte das Myocardial Infarction Genetics Consortium um Sekar Kathiresan vom Broad Institute in Boston auf die Idee, bei Teilnehmern von Kohorten- und Fall-Kontroll-Studien nach Mutationen im NPC1L1-Gen zu suchen, um den Einfluss auf das Herz-Kreislauf-Risiko zu bestimmen.

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Dazu sequenzierten die Forscher alle 20 Protein-kodierenden Exone des NPC1L1-Gens bei 22.092 Teilnehmern aus sieben Fall-Kontroll-Studien und zwei prospektiven Kohortenstudien. Sie entdeckten bei 34 Teilnehmern insgesamt 15 unterschiedliche „inaktivierende“ Mutationen im NPC1L1-Gen. Der dort kodierte Transporter ist ein Protein aus 1.332 Aminosäuren, die 13 Mal die Zellmembran durchqueren.

Alle 34 Teilnehmer waren heterozgot auf die inaktivierenden Mutationen, deren Häufigkeit in der Bevölkerung bei etwa 1 zu 650 liegen dürfte. Der Vergleich zur Kontrollgruppe ergab, dass die heterozygoten Genträger einen um 12 mg/dl signifikant niedrigeren Cholesterinwert hatten (Die Triglyzeride waren ebenfalls, aber nicht-signifikant um 12 Prozent vermindert). Die Genträger litten außerdem seltener an einer koronaren Herzkrankheit. Die Häufigkeit betrug 0,04 Prozent gegenüber 0,09 Prozent in der Kontrollgruppe, was in etwa eine Halbierung des Risikos bedeutet. Kathiresan errechnet eine Odds Ratio der Genträger von 0,47 (95-Prozent-Konfidenzintervall 0,25 bis 0,87).

Dass sogenannte „loss-of-function“-Mutationen vor Krankheiten schützen, ist übrigens nicht ungewöhnlich (aber selten). Für die Gene PCSK9 und AP0C3 wurde ebenfalls eine protektive Wirkung gegen eine koronare Herzkrankheit gezeigt. Varianten im Gen SLC30A8 schützen vor einem Typ 2-Diabetes.

Als Ersatz für randomisierte Interventionsstudien sind Genstudien dieser Art allerdings qualifiziert. Zu Ezetimib werden noch in diesem Monat neue Ergebnisse der IMPROVE-IT-Studie erwartet. Der Hersteller lässt dort die Auswirkung einer Kombination aus Ezetimib plus Simvastatin auf kardiovaskuläre Ereignisse an 18.141 Patienten unter­suchen, die bereits einen Herzinfarkt (STEMI) erlitten haben. In einer anderen Studie (SEAS) war es überraschenderweise zu seinem Anstieg der kardiovaskulären Ereignisse gekommen, was seiner Zeit Sicherheitsprüfungen seitens der US-Arzneimittelehörde FDA ausgelöst hatte. © rme/aerzteblatt.de

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