NewsMedizinEzetimib: Erster Beleg für kardiovaskuläre Protektion durch umstrittenen Lipidsenker
Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...

Medizin

Ezetimib: Erster Beleg für kardiovaskuläre Protektion durch umstrittenen Lipidsenker

Dienstag, 18. November 2014

dpa

Boston - Mit der Teilnahme von mehr als 18.000 Patienten und nach einer Studiendauer von sieben Jahren kann der Hersteller Merck (MSD) ein Jahr vor Auslaufen des Patent­schutzes beweisen, dass der Wirkstoff Ezetimib nicht nur den Cholesterin-Wert senkt, sondern Hochrisikopatienten vor kardiovaskulären Folgeschäden schützt, wenn er mit einem Statin kombiniert wird. Die Ergebnisse der IMPROVE-IT-Studie wurden auf der Jahrestagung der American Heart Association in Chicago auch als (erneuter) Beweis der Cholesterin-Hypothese gewertet und sie könnten zu einer Revision der Leitlinien führen, auch wenn das Ausmaß der sekundärpräventiven Wirkung begrenzt war. Vorbehaltlich einer Publikation bescheinigen die Ergebnisse Ezetimib eine ausgezeichnete Verträg­lichkeit und hohe Sicherheit.

Das 2002 als Ezetrol eingeführte Ezetimib blockiert die intestinale Resorption von Cholesterin und unterscheidet sich damit klar von den Statinen, die die Cholesterin­synthese in der Leber hemmen. Die Zulassung erfolgte auf der Basis der nachgewiesenen Senkung des LDL-Cholesterins. Für die Statine ist darüber hinaus seit den 90er Jahren eine protektive Wirkung gegenüber Herz-Kreislau-Erkrankungen nachgewiesen. Für Ezetimib fehlte dieser Beweis bisher.

Anzeige

Zweifel am klinischen Nutzen traten 2008 auf, als der Hersteller die Ergebnisse der ENHANCE-Studie vorstellte. Dies geschah mehr als zwei Jahre nach dem Abschluss der Studie und die Ergebnisse schienen die damals geäußerten Vermutungen von Kritikern zu bestätigen, die ein Zurückhalten ungünstiger Ergebnisse vermutet hatten: Tatsächlich konnte Ezetimib in der Studie die günstige Wirkung von Simvastatin auf die Intima-Media-Dicke (IMT) in der Halsschlagader nicht steigern. Es kam sogar zu einer tendenziell schnelleren Zunahme der Atherosklerose (NEJM 2008; 358: 1431-1443).

Kurze Zeit später wurde in der SEAS-Studie, in der Ezetimib die Prognose bei Patienten mit Aortenstenose nicht verbessern konnte, zu allem Überfluss noch eine erhöhte Rate von Krebserkrankungen gefunden (NEJM 2008; 359: 1343-1356). Zwar folge die US-Arzneibehörde FDA bereits im Folgejahr der Interpretation des Herstellers, der trotz eines signifikanten Unterschieds von einem Zufallsbefund ausging. Das Ansehen von Ezetimib hatte jedoch gelitten. Im Jahr 2011 konstatierte das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), es gebe keinen Beleg, dass Patienten einen höheren Nutzen haben, wenn sie Ezetimib zusätzlich zu Statinen zur Herzinfarktvorbeugung einnehmen.

Die Ergebnisse der ENHANCE-Studie haben sicherlich auch die Leitlinien der US-Fach­ge­­sellschaften beeinflusst, die im November 2013 den klinischen Nutzen der Statine von der Cholesterinsenkung entkoppelten. Sie empfahlen eine Therapie auch bei niedrigen LDL-Werten – allerdings ausschließlich mit Statinen. Ezetimib wurde nicht mehr als Option betrachtet. Einige Experten vermuteten sogar, dass die Wirkung der Statine andere Gründe als Senkung des Cholesterins haben könnte.

Der Hersteller Merck hatte jedoch bereits nach dem Ende der ENHANCE-Studie beschlossen, die IMPROVE-IT-Studie fortzusetzen und die Teilnehmerzahl zu erhöhen. Damit stiegen aus statistischen Gründen die Chancen, dass bereits ein geringer Nutzen eindeutig nachgewiesen werden kann. Dieser Fall ist jetzt eingetreten.

An der internationalen, multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten, rando­misierten Studie hatten 18.144 Patienten teilgenommen, die zuvor wegen eines Herzinfarktes (STEMI, NSTEMI) oder einer instabilen Angina hospitalisiert worden waren. Sie mussten wenigstens 50 Jahre alt sein und wenigstens einen Hoch-Risikofaktor aufweisen (beispielsweise Diabetes mellitus, früherer Herzinfarkt, Bypass-Operation, Schlaganfall). Das LDL-Cholesterin musste vor Beginn der Studie zwischen 50 und 125 mg/dl liegen. Die Patienten hatten demnach keine Hypercholesterinämie.

Die Studie sollte klären, ob eine Senkung des Cholesterinwerts auf unter 70 mg/dl, dem unteren Bereich des Normalwerts, einen Einfluss auf kardiovaskuläre Ereignisse hat. Die Hälfte der Studienteilnehmer wurde ausschließlich mit einem Statin (40mg/die Sim­vastatin) behandelt. Der LDL-Cholesterinwert sank unter dieser Therapie auf durch­schnittlich 69,5 mg/dl. Die andere Hälfte der Patienten erhielt zusätzlich Ezetimib (10 mg/die) verordnet. Hier kam es zu einem Abfall des LDL-Cholesterins auf 53,7 mg/dl.

Die Studie sollte untersuchen, ob diese zusätzliche Senkung des LDL-Cholsterins die Zahl der kardiovaskulären Ereignisse senkt. Primärer Endpunkt der Studie waren entweder ein Herz-Kreislauf-Tod, Herzinfarkt, eine Hospitalisierung aufgrund einer instabilen Angina, eine koronare Revaskularisierung oder ein Schlaganfall. Wie das Team um Christopher Cannon vom Brigham and Women's Hospital in Boston jetzt mitteilt, wurde der Endpunkt nach sieben Jahren unter der Monotherapie mit Simvastatin von 2.742 Patienten (34,7 Prozent) erreicht.

Unter der Kombinationstherapie trat er bei 2.572 Patienten (32,7 Prozent) der Teilnehmer auf. Dies ist ein Unterschied von gerade einmal 2 Prozentpunkten. Dies ergibt eine Number Needed to Treat (NNT) von 50 Patienten, die über durchschnittlich sechs Jahre behandelt werden müssen, um ein Ereignis zu vermeiden. Hätte Cannon die NNT auf ein Jahr bezogen, wäre er zu einer deutlich höheren NNT gekommen.

Aufgrund der hohen Teilnehmerzahl der Studie war der Unterschied jedoch statistisch signifikant. Die Autoren errechnen eine Hazard Ratio von 0,936 (95-Prozent-Konfidenzintervall 0,887-0,988) oder 93,6 Prozent. Dies lässt sich auch als eine relative Reduktion um 6,4 Prozent (Differenz zu 100 Prozent) darstellen. Diese Zahl stellen neben dem Hersteller auch die Autoren und die American Heart Association in den Vordergrund. Ähnlich waren die Ergebnisse in den sekundären Endpunkten: Die Zahl der Herzinfarkte sank (jeweils relativ) um 14 Prozent, die der Schlaganfälle ebenfalls um 14 Prozent. Bei den ischämischen Schlaganfällen gab es sogar einen Rückgang um 21 Prozent. Die Zahl der Todesfälle war allerdings in beiden Gruppen gleich, so dass ein Rückgang der Sterblichkeit nicht belegt werden konnte.

Auf die Zulassung des Präparates Vytorin (in Deutschland Inegy) werden sich die Ergebnisse nicht auswirken (auch nicht auf den Gewinn des Herstellers, der ab dem nächsten Jahr nach dem Auslauf des Patentschutzes für Ezetimib mit Konkurrenz­präparaten wenigstens zu dem Monopräparat rechnen muss, aber in den letzten Jahren gute Umsätze erzielte). In den Arzneimittelagenturen dürfte man sich vor allem für die Ergebnisse in den Sicherheitsendpunkten interessieren.

Hier gab es keine Signale hinsichtlich eines möglichen Krebsrisikos (Inzidenz: 10,2 Prozent in beiden Gruppen). Auch Cholezystektomie oder Gallenblasen-bezogene Nebenwirkungen traten nicht gehäuft auf. Die Rate der Rhabdomyolysen (die am meisten gefürchtete Nebenwirkung von Statinen) oder Myopathien war in beiden Gruppen gleich. Damit dürfte die Studie, sofern in der ausstehenden Publikation nicht noch neue Befunde auftreten, alle Sicherheitsbedenken entkräftet haben.

In den Fachgesellschaften dürfte sich die Diskussion in den nächsten Monaten darum drehen, ob die geringen Vorteile von Ezetimib eine erneute Berücksichtigung in den Leitlinien rechtfertigen und in welchen Situationen die Einnahme empfohlen wird.

Interessant sind in diesem Zusammenhang auch die Ergebnisse einer vor wenigen Tagen publizierten genetischen Studie (NEJM 2014; doi: 10.1056/NEJMoa1405386) zu 34 Patienten, bei denen aufgrund einer Mutation im NPC1L1-Gen der Transporter defekt ist, über den Cholesterin vom Darm resorbiert wird. Bei diesem Transporter handelt es sich um den das „Niemann–Pick C1-like 1“-Protein, das Angriffspunkt von Ezetimib ist.

Die (allesamt heterogenen) Träger der Mutation hatten ein um 12 mg/dl signifikant niedrigeres LDL-Cholesterin, was in etwa der (zusätzlichen) Wirkung von Ezetimib in der Studie entsprach. Gleichzeitig war die Rate der Herzinfarkte um relativ 53 Prozent vermindert (0,09 gegenüber 0,04 Prozent in der Kontrollgruppe ohne den Genfehler). Das ist deutlich mehr als jetzt in der IMPOVE-IT-Studie. Allerdings dürfte der „Follow-Up“ in den prospektiven Beobachtungsstudien, die der genetischen Analyse zugrunde lagen, deutlich länger gewesen sein. © rme/aerzteblatt.de

Leserkommentare

E-Mail
Passwort

Registrieren

Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.

Avatar #115425
Herz1952
am Mittwoch, 19. November 2014, 14:13

Wie war das damals mit Atorvastatin?

Diesem Medikament wurde bis heute kein Zusatznutzen gegenüber Simvastatin bescheinigt. Als ich meinen Facharzt fragte, was für mich besser sei - ohne die Zuzahlung zu berücksichtigen - sagte er, dass für mich eindeutig "Sortis" besser sei. Ich hatte und habe noch eine sehr eingeschränkte Auswurf-Fraktion wegen mehrerer ischämischen Vorfälle, die das Herz sozusagen "umfangreich" geschädigt haben. Als "EM-Rentner" auf unbestimmte Dauer habe ich den sauren "Finanzapfel" gebissen und jährlich ca. 280,-- zugezahlt.

Als ich bei GBA anrief und mit Frau Dr. Schwarz ("Patienten-Telefon") sprach und ihr mitteilte, das "Sortis" doch 2-3-mal so viel wirke, wie Simvastatin, meinte sie nur, dass das vielleicht nur bei mir so sei, war ich sehr erstaunt und meinte, dass die Patienten und Ärzte das auch wüssten. Darauf kam der Schock, als sie meinte, wir können doch 70 Mio. Kassenmitglieder nicht für einig wenige zahlen lassen. Hat diese Frau als Dr. med. nicht wenigstens 1 Stunde Mathe-Unterricht gehabt? Ist die Solidargemeinschaft aufgehoben?

Erst später kam ich dahinter, dass der Fehler schon beim IQWiG Arbeitspapier aufgetreten ist, das die Wirkung von Sortis und Simvastatin rechnerisch gleichgesetzt hat. Auch hat es geheißen, das es nicht belegt sei, dass eine größere Cholesterin-Senkung irgendwelche Vorteile hätte, evtl. bei sehr starker Herzleistungs-Einschränkung. Dann kam die Negativwerbung mit den Nebenwirkungen. Beide Medikamente waren in der Höchstdosierung von 80 mg zugelassen. Bei Sortis käme es bei dieser Dosierung jedoch zu deutlich mehr Nebenwirkungen mit Medikations-Abbrüchen. So macht man das also, wenn die Wirtschaftlichkeit vor Gesundheit geht.

Ich komme heute mit 40 mg Sortis wesentlich besserer Werte als mit 80 mg Simvastatin. Gesamt-Chol.: unterster Wert, LDL: deutlich unter 100. Sogar die Triglycerid-Werte sind im Normbereich.

Jetzt gibt es natürlich ein tatsächliches "Generika". Prof. Dr. Glaeske wollt mir bei einer kurzen Schriftwechsel Simvastatin als "Generika" "verkaufen". Außerdem gäbe es auch die "Out-Item" Regelung. Ich wollte aber nicht zuzahlen, das hatte ich allerdings vergessen mitzuteilen.

Einer klagenden Patientin wurden die gesamten Zuzahlungen erstattet. Heute kenne ich auch das "Nikolaus-Urteil" vom 6.12.2005,dass auch einem GKV-Patienten bei medizinischer Indikation zusteht, den Preis für ein Medikament erstattet zu bekommen, das aus der GKV-Versorgung herausgenommen wurde.

Hiermit appelliere ich an alle Ärztinnen und Ärzte, Ihre Patienten dahingehend zu unterstützen. Es genügt ein Antrag des Patienten an die KK und ein - möglichst ausführliches - Attest des Arztes.

So bekam ich die "Genehmigung" für Pioglitazon. Zwar erst im zweiten Anlauf, weil ich dann das Attest selbst vorgegeben habe, nachdem beim ersten mal das Attest nur 4 Bypässe auswies, ohne auf die Herzleistung einzugehen. Das werde ich auch noch dem Präsidenten der DDG mitteilen, weil die Diabetes-Mediziner/innen fürchten, sie könnten ihre Patienten nicht mehr optimal einstellen. Es gibt aber noch einen Haken, nämlich das "Budget". Wenn durch dieses der Arzt beeinflusst wird, könnte er eine Kassen-Rezept-Ausstellung für das genehmigte Medikament verweigern, wenn ihm das "Budget-Hämmerchen", dies zu verstehen gibt. Falls der Patient nicht darauf drängt oder hinweist, ist die Batterie der Mediziner zu schwach um Starthilfe zu leisten. Die meinte auch "Das Patiententelefon" des GBA, nur dass "es" einen gewissen abwertenden Ausdruck gebrauchte. Aber das sollten die Mediziner/innen nicht zu ernst nehmen.

@Dr. med. Schätzler,
Das "Ding" mit den Eiern habe ich mal ausprobiert als ich noch jung und sportlich war (heute bin ich leider nur noch "und"). Ein tägliches weichgekochtes Frühstücks-Ei konnte meinem Cholesterinspiegel nichts anhaben. Es stellte sich mittlerweile auch heraus, dass dieses "Ei-Chol." keinen Einfluss auf den Wert hat. Als ich dies einer Ernährungsberaterin sagte, fiel diese fast in Ohnmacht. Sie hätte mich am liebsten "aufgefressen", aber sie hatte wohl Angst, zu viel Cholesterin durch mein Bauchfett abzubekommen. Zwar produziert der Körper ca. 85 % des Cholesterin selbst, also dürfte das Essen keinen sehr großen Einfluss haben. Aber man weis ja nie, wie kompliziert das Zusammenleben von Genen, Eiweißen, Hormonen und sonstigen "Tierchen" in unseren Körpern ist. Deshalb gibt es vielleicht doch Unterschiede "bei den Eiern". Oh Wunder!??.

Herz1952
Avatar #106067
dr.med.thomas.g.schaetzler
am Mittwoch, 19. November 2014, 02:02

"Die Botschaft hör' ich wohl, allein mir fehlt der Glaube"?

Ich erinnere mich noch genau: Im vollbesetzten Wiener Konzerthaus mit knapp 2.000 Teilnehmern/-innen ein hochkarätig besetztes Podium auf einem Fortbildungskongress zum Thema Lipide und Ezetemibe. Einer konzentriert und streng dreinschauende Frau Prof. Dr. med. Elisabeth Steinhagen-Thiessen (Charité Berlin) stellte ich öffentlich die Frage, wie denn die randomisiert kontrollierte (RCT) Studienlage zu Ezetemib zu beurteilen sei? Ich hätte zwar viel über die LDL-senkende Wirkung gelernt, aber zu dieser wichtigen Frage hier in Wien wenig Überzeugendes gehört? Ich schloss meinen kritischen Beitrag zur umstrittenen Therapienotwendigkeit von Ezetemib mit dem Zitat: "Die Botschaft hör' ich wohl, allein mir fehlt der Glaube"? - Und hatte die Lacher auf meiner Seite, so dass Frau Kollegin Steinhagen-Thiessen ebenfalls ein breites Lächeln nicht unterdrücken konnte.

Sie verwies mich damals auf die noch zu erwartenden Ergebnisse laufender und zukünftiger Studien. Aber so richtig herausgerissen hat es die aktuell publizierte IMPROVE-IT-Studie m. E. nicht. Die primären Studienendpunkte als Kombination von kardiovaskulärem Tod, Herzinfarkt, erneuter Hospitalisierung wegen instabiler Angina, Revaskularisation und Schlaganfall konnten insgesamt durch Ezetimib signifikant nur um 6,4 Prozent im Vergleich zu Placebo gesenkt werden (32,7 Prozent versus 34,7, p=0,016). Allerdings ist der Unterschied zur Effizienz der relativ hohen Basismedikation von 40 mg Simvastatin tgl. mit 15 mg/dl im bereits niedrigen LDL-Zielbereich nicht sehr groß gewesen.

Ausgeprägter waren die Effekte bei der Reduktion der Inzidenz von Herzinfarkt und Schlaganfall. Die in der wissenschaftlichen Diskussion beschriebene "Number-needed-to-Treat" (NNT) von 50 behandelten Ezetemibe-Patienten, um ein Ereignis zu verhindern, musste relativiert werden: Bei 7 Jahren Studiendauer betrage die NNT dann 350, wurde angemerkt ["Kathiresan also argued that the NNT (number needed to treat) of 50 was “outstanding for a drug that basically has no side effects.” But Steven Nissen, a vocal critic of ezetimibe in the past, pointed out that the NNT occurred over seven years, so the yearly NNT was actually 350"] Quelle:
http://www.forbes.com/sites/larryhusten/2014/11/17/improve-it-meets-endpoint-and-demonstrates-real-but-modest-clinical-benefit-for-ezetimibe/

Es bleibt die Frage, ob man dann nicht gelegentlich auch 2 Eier tgl. essen kann?["An Egg a Day is O.K.?"] Mf+kG, Dr. med. Thomas G. Schätzler, FAfAM Dortmund
LNS

Nachrichten zum Thema

11. Dezember 2018
Westlake Village/Kalifornien/Zürich – Medikamente können nur wirken, wenn sie ausreichend dosiert werden und regelmäßig eingenommen werden. Diese an sich banale Tatsache scheint bei Statinen, die seit
Cholesterinsenker: Wann wirken Statine und wer benötigt sie eigentlich?
7. Dezember 2018
Lübeck – Eine stereotaktische Bestrahlung kann gezielt die Entstehungsorte von ventrikulären Arrhythmien beseitigen. Die Behandlung, die ein hochauflösendes EKG-Mapping voraussetzt, wurde jetzt
Ventrikuläre Tachykardie: Stereotaktische Strahlentherapie erstmals in Deutschland durchgeführt
30. November 2018
Kupio/Finnland – Finnische Männer, die vier- bis siebenmal in der Woche in die Sauna gehen, hatten in einer prospektiven Beobachtungsstudie in BMC Medicine (2018; 16: 219) das niedrigste Risiko, an
Häufiger Saunabesuch schützt ältere Finnen vor Herz-Kreislauf-Tod
27. November 2018
Frankfurt am Main – Das Frankfurter Universitätsklinikum hat die Versorgung von Herzpatienten neu organisiert. In dem neuen universitären Herzzentrum arbeiten Kardiologen und Herzchirurgen enger
Universitätsklinikum Frankfurt gründet neues Herzzentrum
20. November 2018
Kopenhagen – Menschen, die am Arbeitsplatz psychischer oder physischer Gewalt ausgesetzt sind, erkranken häufiger an Herzinfarkten oder Schlaganfällen. Zu diesem Ergebnis kommt eine Auswertung von 3
Mobbing und Gewalt am Arbeitsplatz erhöhen Risiko auf Herz-Kreislauf-Erkrankungen
12. November 2018
Chicago – Die American Heart Association (AHA) und das American College of Cardiology (ACC) haben zu Beginn der AHA-Tagung neue Empfehlungen zur Behandlung hoher Cholesterinwerte veröffentlicht.
Cholesterin: Neue US-Leitlinie empfiehlt erstmals PCSK9-Inhibitor
12. November 2018
Aurora/Colorado – Der PCSK9-Inhibitor Alirocumab kann Patienten, die nach einem akuten Koronarsyndrom trotz einer Behandlung mit Statinen erhöhte LDL-Cholesterinwerte haben, vor weiteren
VG WortLNS LNS LNS

Fachgebiet

Anzeige

Weitere...

Aktuelle Kommentare

Archiv

Anzeige
NEWSLETTER