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Medizin

Krieg der Klone: Drei Gene steigern Blutkrebsrisiko

Donnerstag, 27. November 2014

Menschliche Erythrozyten /dpa

Cambridge/Boston – Mit dem Alter steigt in den Blutzellen die Zahl der Mutationen. Die meisten sind harmlos, doch Veränderungen in drei Genen erhöhen nach überein­stimmenden Ergebnissen aus zwei Studien im New England Journal of Medicine (21014; doi: 10.1056/NEJMoa1409405 und 1408617) deutlich das Risiko auf eine hämato­logische Krebserkrankung. Die Studien bestätigen die klonale Hypothese der Krebs­entstehung und könnten den Weg zu einer Früherkennung bahnen.

Nach der klonalen Hypothese steht am Anfang von Leukämie, Lymphom, oder myelo­dysplastischem Syndrom eine Mutation. Es handelt sich nicht um irgendeine Mutation in irgendeiner Zelle an einem x-beliebigen Ort des Genoms. Um Schaden anzurichten, muss die Mutation in den Stammzellen des Knochenmarks auftreten, und sie muss die Aktivität des Gens in einer Weise verändern, die zur Bildung einer eigenen Zellpo­pulation, einem Klon, führt, die in der Lage ist, andere Klone im Blut zu verdrängen. Die Hämatologen sprechen von einer klonalen Hämatopoese.

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Durch die Sequenzierung des Genoms von hämatologischen Malignomen wurden in den letzten Jahren zahlreiche Gene gefunden, die als Ausgangspunkt für einen Klon und damit als Kandidat für die Krebsentstehung infrage kommen. Es ist jedoch nicht möglich, hier die wenigen Auslöser der Krebserkrankung von den vielen Folgemutationen zu unterscheiden, zu denen es im Verlauf des Krebswachstums kommt. Dazu müssten die Gene der betroffenen Menschen untersucht werden, bevor sie erkranken.

Dies ist heute möglich, da für genomweite Assoziationsstudien die Gene von einer großen Zahl von gesunden Menschen untersucht wird, zu denen Informationen über spätere Erkrankungen vorliegen. Zwei Forscherteams haben diese Analyse unabhängig voneinander in zwei unterschiedlichen Kohorten durchgeführt. Beide Gruppen stießen dabei auf drei Gene, die häufig vor Ausbruch des Malignoms Mutationen aufwiesen. Es handelt sich um die Gene ASXL1, DNMT3A und TET2, die bereits vorher als mögliche Treiber-Gene für hämatologische Malignome in der Diskussion waren.

Das Team um Benjamin Ebert vom Brigham and Women’s Hospital in Boston durch­suchte hierzu die Gendaten von 17.182 Personen nach Veränderungen in 160 Kandidatengenen. Jüngere Menschen vor dem 40. Lebensjahr wiesen selten Mutationen auf. Von den 60- bis 69-Jährigen wiesen jedoch 5,6 Prozent mindestens eine Mutation auf. Bei den 70- bis 79-Jährigen stieg die Häufigkeit auf 9,5 Prozent, bei den 80 bis 89-Jährigen waren 11,7 Prozent betroffen und unter den über 90-Jährigen lag der Anteil sogar bei 18,4 Prozent.

Interessanterweise hatten 93 Prozent der Betroffenen nur eine einzige Mutation. Sie könnte nach Einschätzung von Ebert den Beginn einer klonalen Expansion markieren, die später zur Krebserkrankung führen kann, aber nicht muss. Experten gehen davon aus, dass zwei oder auch drei Mutationen in Folge auftreten müssen, bis es zu Leukämie, Lymphom, oder zum myelodysplastischen Syndrom kommt.

Bereits die erste Mutation erhöht allerdings das Risiko auf einen späteren Blutkrebs um mehr als das Zehnfache: Ebert ermittelte eine Hazard Ratio von 11,1 (95-Prozent-Konfidenzintervall 3,9-32,6). Auch das Sterberisiko war um den Faktor 1,4 (1,1-1,8) erhöht. Die Betroffenen erkrankten zudem 2,0-fach häufiger an einer Koronaren Herzkrankheit und 2,6-fach häufiger an einem Schlaganfall. Die mit der Mutation verbundene Änderung des Blutes scheint demnach auch Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu begünstigen.

Zu fast identischen Ergebnissen kam Giulio Genovese vom Broad Institute in Cam­bridge. Sein Team wertete die Daten von 12.380 Schweden aus, die an einer Studie zur gene­tischen Prädisposition psychiatrischer Erkrankungen teilgenommen hatten. Auch hier stieg die Häufigkeit von Mutationen in den Genen ASXL1, DNMT3A und TET2 mit dem Alter. Und erneut war die klonale Hämatopoese ein starker Risikofaktor für spätere hämatologische Malignome. Die Hazard Ratio betrug hier 12,9 (5,8-28,7).

Insgesamt 42 Prozent aller Malignome traten bei den Personen auf, bei denen vorher die Mutationen nachgewiesen wurden. Dies wirft natürlich die Frage auf, ob ein Gentest zur Früherkennung sinnvoll wäre. Beide Gruppen raten zum derzeitigen Zeitpunkt davon ab. Der Gentest würde bei älteren Personen in einem von zehn Fällen positiv ausfallen.

Doch die Gefahr, dass es später zum Blutkrebs kommt, läge für den einzelnen Patienten bei weniger als einem Prozent pro Jahr. Außerdem gibt es derzeit keine etablierte Therapie, mit der einer Krebserkrankung vorgebeugt werden könnte. Die jetzt vorgestellten Ergebnisse dürften jedoch zu Überlegungen führen, ob eine präventive Therapie möglich wäre. © rme/aerzteblatt.de

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