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Medizin

PD1-Inhibitoren: Erste Erfolge beim Hodgkin-Lymphom

Montag, 8. Dezember 2014

Boston/New York – Sogenannte PD1-Inhibitoren, die nach den Worten zweier Editori­alisten die Bluthunde des Immunsystems von der Kette lassen, haben sich erneut als vielversprechende Wirkstoffe in der Krebstherapie erwiesen. Zu den Einsatzgebieten könnte neben soliden Tumoren auch das Hodgkin-Lymphom zählen. Dies zeigen erste Ergebnisse aus zwei auf der Jahrestagung der American Society of Hematology vorgestellten Phase-1-Studien. Dabei scheint die Entfesselung des Immunsystems vorerst mit einer vertretbaren Toxizität verbunden zu sein.

Das Hodgkin-Lymphom war die erste Krebserkrankung, für die eine effektive Therapie gefunden wurde. In den letzten Jahrzehnten wurde eine auf die Stadien abgestimmte Therapie entwickelt, die bei mehr als 70 Prozent der Patienten langfristige Remissionen ermöglicht. Stammzelltherapien und das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Brentuximab haben in den letzten Jahren auch nach Rezidiven gute Erfolge erzielt.

Es gibt jedoch Patienten, bei denen auch diese Rettungsversuche misslingen. In dieser Situation wurden jetzt in ersten klinischen Studien die PD1-Inhibitoren Nivolumab und Pembrolizumab eingesetzt. Die beiden Antikörper wurden zuvor bereits erfolgreich bei Patienten mit soliden Tumoren getestet, unter anderem beim malignen Melanom. Pembrolizumab ist seit September in den USA als Keytruda in dieser Indikation zugelassen.

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PD1-Inhibitoren setzen einen Mechanismus außer Kraft, der normalerweise den Körper vor ungezügelten Attacken durch T-Zellen schützt. Der Angriffspunkt der PD1-Inhibitoren ist PD1, ein Rezeptor auf T-Zellen und auf Vorläufer B-Zellen. PD1 ist ein Stoppsignal für T-Zellen. Signalgeber sind die Liganden PD-L1 und PD-L2, die in der Regel von antigen-präsentierenden Zellen freigesetzt werden. Sie teilen den T-Zellen mit, dass ein Angriff vor Ort unerwünscht ist. So wird beispielsweise während der Schwangerschaft verhindert, dass eine Immunreaktion die Frucht abstößt: T-Zellen, die sich dem „Opfer“ nähern, werden über das PD1-Signal in den „Selbstmord“ getrieben. PD1 steht für „Programmed cell death protein 1“.

Auch einige Tumore setzen auf raffinierte Weise die Liganden PD-L1 oder PD-L2 frei, um sich vor Angriffen der Immunabwehr zu schützen. Auch die Sternberg-Reed-Riesen­zellen, die kennzeichnend für das Hodgkin-Lymphom sind, bilden die beiden PD-Liganden. Die Gene für die beiden Liganden werden in den Tumorzellen vermehrt exprimiert, was erklären mag, warum die Tumorzellen trotz einer starken entzündlichen Reaktion des Körpers überleben. Interessanterweise erhöhen Infektionen mit dem Epstein-Barr-Virus, die als Auslöser des Hodgkin-Lymphoms diskutiert werden, die Bildung der beiden Liganden. Dies macht das Hodgkin-Lymphom zu einem Kandidaten für eine Behandlung mit PD1-Inhibitoren. Und die mit Nivolumab und Pembrolizumab erzielten Ergebnisse sind vielversprechend.

Das Team um Craig Moskowitz vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York berichtet über 29 stark vorbehandelte Patienten. Alle waren zuvor mit Brentuximab behandelt worden und bei 20 Patienten war es nach einer Stammzelltransplantation zum Rückfall gekommen. Als letzten Behandlungsversuch erhielten alle 29 Patienten Pembrolizumab, das alle zwei Wochen intravenös verabreicht wurde. Zum Zeitpunkt der Analyse im November 2014 waren laut Moskowitz sechs Patienten (21 Prozent) über 12 Wochen in kompletter Remission und bei dreizehn weiteren Patienten (45 Prozent) war es zu einer partiellen Remission gekommen. Nach Auskunft von Moskowitz wurde Pembrolizumab erstaunlich gut vertragen. Bei keinem Patienten sei es zu ernsthaften Nebenwirkungen gekommen. Ein Patient brach die Therapie allerdings wegen Schmerzen und Gelenkbeschwerden (jeweils Grad 3) ab, die laut Moskowitz aber nicht auf Pembrolizumab zurückzuführen waren. Die Studie ist allerdings noch nicht publiziert und die Nachbeobachtungszeit von 12 Wochen noch zu gering für weitergehende Bewertungen.

Die Studie zum anderen PD-Inhibitor Nivolumab wurde zeitgleich zum Kongress im New England Journal of Medicine (NEJM 2014; doi: 10.1056/NEJMoa1411087) veröffentlicht. Das Team um Philippe Armand vom Dana–Farber Cancer Institute in Boston berichtet dort über 23 Patienten, von denen 15 eine gescheiterte Stammzelltherapie und 18 einen erfolglosen Behandlungsversuch mit Brentuximab hinter sich hatten. Die Patienten erhielten alle zwei Wochen eine Infusion mit Nivolumab, solange ein Tumorprogress oder eine unerträgliche Toxizität dies nicht verhinderten. Zum Zeitpunkt der letzten Analyse im Juni 2014 waren durchschnittlich 40 Wochen seit Beginn der Therapie vergangen: Vier Patienten (17 Prozent) waren noch immer in Vollremission, 16 weitere Patienten (70 Prozent) in Teilremission. Dies ergibt eine Gesamtansprechrate von 87 Prozent, ein angesichts der Ausgangslage der Patienten sehr gutes Ergebnis. Die US-Arzneibehörde FDA hat den Wirkstoff aufgrund der Ergebnisse bereits als potenziellen Therapiedurchbruch „breakthrough therapy designation“ eingestuft und dem Hersteller ein beschleunigtes Zulassungsverfahren zugesagt. Zum Zeitpunkt der Datenanalyse hatten allerdings bereits 12 von 32 Patienten die Therapie abgebrochen: Sechs Patienten hatten die Chance auf eine Stammzellentransplantation genutzt, bei vier war das Fortschreiten der Krankheit der Grund zum Abbruch. Zwei Patienten ertrugen die Nebenwirkungen nicht.

Für eine endgültige Bewertung dürfte es auch bei Nivolumab zu früh sein. Langfristig könnte beispielsweise das Risiko von Autoimmunreaktionen steigen, eine Hypothyreose bei 2 Patienten in der Nivolumab-Studie könnte ein erster Hinweis sein. Dennoch sind die Editorialisten Mario Sznol und Dan Longo von der Yale University School of Medicine in New Haven, von denen auch die Metapher von den freigelassenen Bluthunden stammt, begeistert von den Ergebnissen.

Sie halten es langfristig für möglich, dass PD1-Inhibi­toren auch in früheren Krankheitsstadien zum Einsatz kommen und einigen Patienten die Folgen von Radio- und Chemotherapie ersparen. Viel dürfte davon abhängen, ob die Therapie tatsächlich eine Heilung erreicht oder ob die Therapie zur Unterdrückung des Tumors langfristig durchgeführt werden müsste. Im letzteren Fall dürften Radio- und Chemotherapie die Behandlung der Wahl bleiben.

© rme/aerzteblatt.de

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