Leptin-Mutation führt in ersten Lebensjahren zu extremer Adipositas

Ulm – Ein normaler Laborwert schließt einen schweren Hormonmangel nicht aus. Bei einem Kind, das im Alter von zwei Jahren bereits extrem adipös war, konnten Endo­krinologen am Ende einen Ausfall der Leptin-Wirkung nachweisen, obwohl die Konzentration des Fetthormons im Blut erhöht war. Die Erklärung war laut dem Bericht im New England Journal of Medicine (2015; 372: 48-54) eine Punktmutation, die zur Produktion eines unwirksamen Hormons führte.

Das erste Kind der blutsverwandten Eltern (Cousin und Cousine ersten Grades) war erst zwei Jahre und sechs Monate alt, brachte allerdings bei einer Körpergröße von 94 Zentimetern bereits 33,7 Kilogramm auf die Waage. Die normalgewichtigen gesunden Eltern berichteten über einen ungewöhnlichen Appetit ihres Kindes, das bei einem Probefrühstück unter Aufsicht der Forscher 680 Kilokalorien verzehrte. Angesichts der Konsanguinität der Eltern vermutete das Team um Privatdozentin Pamela Fischer-Posovszky von der Universität Ulm eine genetische Störung.

Ein Mangel an Leptin war eine naheliegende Vermutung. Das von den Fettzellen freigesetzte Hormon signalisiert dem Sättigungszentrum im Hypothalamus den Zustand der Fettspeicher. Ein Leptinmangel steigert den Appetit und ist deshalb eine mögliche Ursache für extremes Übergewicht. Doch der Knabe hatte nicht zu wenig, sondern eher zu viel Leptin im Blut.

Die wahre Ursache wurde dann durch eine Sequenzierung des Leptin-Gens gefunden: Der Knabe hatte eine Punktmutation im Exon 3 des Leptins. Sie führte zum Austausch einer einzelnen Aminosäure des Leptin-Proteins mit der Folge, dass dieses seine Signalwirkung am Leptinrezeptor verlor (wie die Forscher an Zellkulturen nachweisen konnten). Weitere Untersuchungen ergaben, dass der Knabe den Gendefekt von seinen Eltern geerbt hatte, die beide heterozygot auf die Mutation waren. Es handelt sich damit um eine autosomal-rezessive Störung, die sich erst beim Zusammentreffen der Gendefekte von Mutter und Vater manifestiert.

Für den Patienten eröffnete die Diagnose die Möglichkeit auf eine Therapie. In den USA wurde im Februar letzten Jahres Metreleptin zugelassen. In dieser gentechnischen Variante ist die Struktur des Hormons so verändert, dass die Halbwertzeit des normaler­weise im Blut kurzlebigen Hormons auf etwa vier Stunden verlängert wurde. Vor der Therapie untersuchten die Ulmer Endokrinologen mit in vitro-Experimenten, ob es zwischen dem körpereigenen, aber defekten Hormon und dem Wirkstoff zu Interaktionen kommt. Dies war nicht der Fall. Schon bald nach Beginn der Therapie verlor der kleine Knabe seinen ungesunden Appetit. Bereits während der ersten Wochen kam es zu einer deutlichen Gewichtsabnahme. © rme/aerzteblatt.de