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Medizin

Ebola: Genetische Drift gefährdet Therapieerfolge

Mittwoch, 21. Januar 2015

dpa

Frederick – Eine Reihe von gezielten Medikamenten, die derzeit für die Behandlung von Ebola-Infektionen getestet werden, könnte ihre Wirkung verloren haben, bevor sie einsatzfähig sind. Der Grund ist eine rasche Veränderung des Erbguts im Virus, wie eine Studie in mBio (2015; 6: e02227-14) dokumentiert.

Die Ebola-Epidemie in Westafrika hat die Entwicklung höchst innovativer Wirkstoffe gefördert: ZMapp ist eine Mischung aus drei monoklonalen Antikörpern. Sie sollen das Virus im Blut abfangen, bevor es zur Zellschädigung kommt. Innerhalb der Zelle könnten dann kurze Nukleotide an der Virus-RNA binden und eine Replikation verhindern.

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Möglich ist dies per RNA-Interferenz mit sogenannten siRNA (small-interfering RNA) oder mit PMO (Phosphorodiamidate Morpholino-Oligomere), die als Antisense-Medikamente wirken. Der Einsatz der Wirkstoffe scheiterte bisher vor allem daran, dass die Produktion sehr langwierig ist. Die Antikörper von ZMapp werden in Tabakpflanzen exprimiert. Die siRNA und PMO müssen mühevoll aus einzelnen RNA-Bausteinen zusammengesetzt werden.

Alle drei Therapien sind „sequenz-basiert“: Ihre Wirksamkeit hängt davon ab, dass das Virus sein Erbgut nicht verändert. Im anderen Fall können siRNA und PMO nicht an die Virus-RNA in der Zelle binden, und die Antikörper würden die Viren im Blut nicht erkennen. Genau diese Gefahr besteht, da sich das Ebola-Virus – wie alle anderen Lebewesen – ständig genetisch verändert. Diese genetische Drift ist wegen der kurzen Intervalle, in denen sich das Virus repliziert, besonders ausgeprägt.

Ein Team um Gustavo Palacios vom U.S. Army Medical Research Institute of Infectious Diseases (USAMRIID) in Frederick, Maryland, hat jetzt die veröffentlichten Gensequenzen der aktuellen Ebola-Viren mit denen aus den Epidemien verglichen, die 1976 and 1995 in Zaire aufgetreten sind. Diese älteren Viren dienten als Ausgangsmaterial für die Entwicklung der monoklonalen Antikörper in ZMapp und als „Design-Vorlage“ für die siRNA und PMO.

Die Vergleiche ergaben, dass sich die Viren seit jener Zeit an mehr als 600 Positionen verändert haben. Die meisten Mutationen sind für die Wirkung der Medikamente unerheblich, da die Antikörper nur bestimmte Epitope des Virus angreifen. siRNA und PMO zielen auf relativ kurze Genabschnitte. Die Forscher fanden jedoch ingesamt zehn neue Mutationen, die die Angriffspunkte der sequenz-basierten Therapie verändern. Dadurch könnten die komplizierten Medikamente ihre Wirksamkeit verloren haben, bevor die klinischen Tests abgeschlossen sind, befürchtet Palacios.

Ob die Wirksamkeit der beiden aktuell getesteten Impfstoffe von der genetischen Drift der Viren betroffen sind, lässt der Forscher offen. Beide Impfstoffe (cAd3-ZEBOV von Glaxo und VSV-EBOV von NewLink Genetics) bieten dem Immunsystem ein Glykoprotein der Ebolaviren an. Es handelt sich um ein relativ großes Molekül, dass zur Bildung von mehreren unterschiedlichen Antikörpern führt. Die Chance, dass darunter einige sind, die trotz der genetischen Drift noch „greifen“, dürfte größer sein als bei dem Antikörper-Präparat ZMapp, das drei Möglichkeiten vorgibt. Beurteilen lässt sich dies allerdings erst nach dem Anschluss der jetzt geplanten Feldstudien. © rme/aerzteblatt.de

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