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Medizin

Wie die Insulinresistenz Depressionen fördert

Dienstag, 3. März 2015

Boston – Knockout-Mäuse, denen das Gen für den Insulinrezeptor im Gehirn fehlt, zeigen im Alter ein ängstliches Verhalten, dessen Ursache US-Forscher in den Proceedings of the National Academy of Sciences (2015; doi: 10.1073/pnas.1500877112) in einem Dopaminmangel sehen. Die Studie könnte die gute Wirkung bestimmter Antidepressiva erklären.

Menschen mit Diabetes leiden etwa doppelt so häufig unter Depressionen wie Gesunde. Niedergeschlagenheit, Interessenverlust, Antriebslosigkeit, Erschöpfung, Schlaf- und Konzentrationsstörungen lassen sich nicht allein auf die Belastungen durch die Therapie oder die Spätkomplikationen der Erkrankung zurückführen. Diabetologen vermuten seit längerem, dass die Insulinresistenz, die Ursache des Typ 2-Diabetes ist und die bei vielen Patienten mit Typ 1-Diabetes im Alter trotz Therapie auftritt, direkt für die Gemütsstörungen verantwortlich sind.

Ein Team um Ronald Kahn vom Joslin Diabetes Center in Boston ist der Frage jetzt an genetisch modifizierten Mäusen nachgegangen. Den sogenannten NIRKO-Mäusen fehlen die Insulin-Rezeptoren im Gehirn. Die Tiere sind in jungem Alter unauffällig. Im Alter zeigen sie jedoch signifikante Verhaltensstörungen. In Stresssituationen sind sie verängstigt und wirken depressiv, weshalb sie nach Ansicht des Forschers ein Modell für die psychischen Auswirkungen des Diabetes im Alter sein könnten.

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Bei der Untersuchung der Gehirne dieser Mäuse fanden die Wissenschaftler Störungen in den Mitochondrien, den Energieproduzenten der Zelle. Betroffen waren unter anderem das Striatum und der Nucleus accumbens, der in das Belohnungssystem des Gehirns eingebunden ist. Funktionsstörungen im Nucleus accumbens könnten an der Patho­genese der Depressionen beteiligt sein.

Eine Hirnstimulation dieser Region hat in klinischen Studien schwere Depressionen gelindert. Zu den Folgen der zentralen Insulinresistenz gehörte bei den Mäusen eine vermehrte Freisetzung der Enzyme Monoaminoxidase A und B, besser bekannt unter der Abkürzung MAO A und B). Diese Enzyme bauen unter anderem Dopamin ab, den zentralen Neurotransmitter im Belohnungssystem des Gehirns. Depressionen sind eine mögliche Folge eines Dopaminmangels, und MAO A-Hemmer gehören zu den ältesten Antidepressiva überhaupt.

Der erste Vertreter Iproniazid wurde 1958 eingeführt, allerdings wenige Jahre später wieder vom Markt genommen. Andere MAO A-Hemmer waren ebenfalls erfolglos – mit der Ausnahme des besser verträglichen Moclobemid, das weiterhin zur Behandlung einer Major-Depression zugelassen ist. Die Behandlung mit MAO A-Hemmern oder dem trizyklischen Antidepressivum Imipramin, das ebenfalls in den Dopamin-Stoffwechsel eingreift, zeigte laut Kahn bei den Mäusen Wirkung. Das Verhalten der Tiere habe sich verbessert. In Zellkulturen an Neuronen und Glia-Zellen konnten die Forscher zeigen, dass die Ausschaltung des Insulin-Signalwegs einen Anstieg der beiden Enzyme Monoaminoxidase A und B zur Folge hat.

Die Studie könnte erklären, warum ältere Antidepressiva wie MAO A-Inhibitoren oder Imipramin bei Diabetikern Depressionen lindern. Dass sie effektiver sind als andere Medikamente (oder eine Psychotherapie), kann aus tierexperimentellen Studien allerdings nicht geschlossen werden. Hierzu wären klinische Studien notwendig.

In früheren Studien konnte die Arbeitsgruppe zeigen, dass eine Insulinresistenz auch in den Stoffwechsel der Tau-Proteine eingreift, deren Ablagerung ein Merkmal des Morbus Alzheimer ist (Diabetes 2014; 63: 2232-2243). Kahn sieht darin eine mögliche Erklärung für kognitive Störungen, die bei älteren Diabetikern häufiger beobachtet werden (die aber auch eine Folge der Atherosklerose der Hirnarterien sein könnten).

Als Gegenmaßnahme schlägt Kahn eine intranasale Insulintherapie vor. Das Hormon soll dabei über den Riechnerven ins Gehirn gelangen, wodurch eine zu starke Senkung des Blutzuckers vermieden würde. Erste Experimente an gesunden Probanden haben gezeigt, dass die intranasale Applikation von Insulin eine Wirkung erzielen könnte, von einer therapeutischen Anwendung ist die Idee jedoch noch weit entfernt.

© rme/aerzteblatt.de

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