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Medizin

PCSK9-Inhibitoren halbieren Herz-Kreis­lauf-Risiko mit möglichen neurokognitiven Störungen

Montag, 16. März 2015

Cholesterin-Modell dpa

Cincinnati – Für Patienten, deren erhöhte Cholesterinwerte durch Statine nicht aus­reichend gesenkt werden, sollen PCSK9-Inhibitoren künftig eine neue Perspektive bieten. Zwei Antikörper aus dieser neuen Wirkstoffklasse haben in klinischen Studien die Häufigkeit von kardiovaskulären Endpunkten schon nach kurzer Zeit gesenkt. Die beiden auf der Jahrestagung des American College of Cardiology in San Diego vorgestellten und im New England Journal of Medicine (NEJM) publizierten Ergebnisse deuten jedoch auf neurokognitive Störungen hin, die eine Folge des Cholesterinmangels im Gehirn sein könnten.

Vor nicht einmal zehn Jahren berichteten US-Forscher, dass Menschen mit Loss-of-Function Mutationen im PCSK9-Gen ein niedriges LDL-Cholesterin haben und extrem selten an einer Koronaren Herzkrankheit erkranken. Gesundheitliche Nachteile der Gendefekte waren nicht erkennbar. Mehrere Firmen haben daraufhin Antikörper entwickelt, die die gleiche Auswirkung haben wie die Genmutation. Sie blockieren das Genprodukt von PCSK9, ein Enzym, das das Recycling des LDL-Rezeptors hemmt. Das Ergebnis ist eine vermehrte Bildung von LDL-Rezeptoren, die vermehrt Cholesterin aus dem Blut entfernen.

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Die Auswirkungen von PCSK9-Inhibitoren auf den LDL-Cholesterinwert sind beachtlich. Die Firma Amgen aus Thousand Oaks bei Los Angeles hatte in den Studien OSLER-1 und OSLER-2 insgesamt 4.465 Patienten im Verhältnis 2 zu 1 auf eine Evolocumab plus Standardtherapie oder alleiniger Standardtherapie randomisiert. Der Cholesterinspiegel sank von median 120 mg/dl auf 48 mg/dl ab, wie das Team um Evan Stein vom Metabolic and Atherosclerosis Research Center in Cincinnati berichtet (NEJM 2015; doi: 10.1056/NEJMoa1500858).

Eine gleich gute Wirkung erzielte der Antikörper Alirocumab des Herstellers Regeneron Pharmaceuticals aus Tarrytown nördlich von New York. In der ODYSSEY LONG TERM-Studie waren 2.341 Patienten im Verhältnis 2 zu 1 auf eine Therapie mit Alirocumab oder Placebo randomisiert worden. Das LDL-Cholesterin sank von 123 mg/dl auf 48 mg/dl, wie Jennifer Robinson von der Universität in Iowa City mitteilte (NEJM 2014; doi: 10.1056/NEJMoa1501031). Beide Antikörper wurden subkutan appliziert. Evolocumab wurde alle zwei Wochen in der Dosis von 140 mg oder monatlich der Dosis von 420 mg verabreicht. Die Dosis von Alirocumab betrug 150 mg alle zwei Wochen.

Die extrem niedrigen LDL-Cholesterinwerte (Zielwert in der Sekundärprävention sind normalerweise 100 mg/dl) haben nach relativ kurzer Zeit von 48 Wochen (OSLER) oder 78 Wochen (ODYSSEY LONG TERM) die Rate von Herzkreislauferkrankungen deutlich gesenkt. Evolocumab senkte den kombinierten Endpunkt aus Tod, Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, koronare Revaskularisation, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke oder Herzinsuffizienz nach einem Jahr von 2,18 Prozent unter der Standardtherapie auf 0,95 Prozent mit zusätzlicher Evolocumab-Behandlung (Hazard Ratio 0,47; 95-Prozent-Konfidenzintervall 0,28-0,78).

Mit Alirocumab wurde die Rate von schweren kardiovaskulären Ereignissen (Tod durch koronare Herzkrankheit, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, tödlicher oder nicht-tödlicher Schlaganfall oder instabile Angina mit Kranken­haus­auf­enthalt) von 3,3 auf 1,7 Prozent gesenkt (Hazard Ratio 0,52; 0,31-0,90).

Diese Ergebnisse lassen auf einen günstigen Ausgang der laufenden Phase III-Studien zu den beiden Antikörpern hoffen. Erste Ergebnisse werden noch für dieses Jahr erwartet. Eine Einführung der beiden Antikörper noch in diesem Jahr erscheint nicht ausgeschlossen. Die Zulassungsbehörden werden sich allerdings vorher mit den Nebenwirkungen der neuen Wirkstoffe beschäftigen müssen. Beide Gruppen stellen die Ergebnisse hier in ein günstiges Licht. Abgesehen von Lokalreaktionen an den Injektionsstellen und einer leicht erhöhten Rate von Muskel- oder Gelenkbeschwerden scheint die Behandlung von den meisten Patienten gut vertragen worden zu sein. Auch eine Lebertoxizität war nicht erkennbar.

Auffällig in beiden Studien war jedoch ein Anstieg von neurokognitiven Nebenwirkungen. Dazu gehörten Gedächtnis- und Aufmerksamkeitsstörungen, Störungen im Denken und der Wahrnehmung sowie geistige Verwirrtheit. Die Rate betrug nach 48 Wochen Behandlung  mit Evolocumab 0,9 Prozent (Vergleichsgruppe 0,3 Prozent) und nach 78 Wochen Alirocumab 1,2 Prozent (Placebo-Arm 0,5 Prozent). Unter Alirocumab kam es auch zu einer erhöhten Rate von Augenproblemen, hinter denen sich offenbar auch Störungen des Sehnerven verbargen.

Da Cholesterin ein lebenswichtiger Bestandteil von Zellmembranen ist, die im Gehirn Träger der Nervenleitungen sind, dürften die Aufsichtsbehörden diesen Nebenwirkungen ein besonderes Augenmerk zukommen lassen. Zu Evolocumab läuft derzeit eine separate Studie (EBBINGHAUS) an mehr als 4.000 Patienten, die eine abschließende Bewertung erlauben soll. Die Ergebnisse werden allerdings erst 2017 vorliegen, wenn das Medikament möglicherweise schon seit längerem eingeführt ist.

© rme/aerzteblatt.de

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hhhw_schmidt
am Dienstag, 17. März 2015, 15:07

Nicht PCSK9, sondern Kombination Statin + PCSK9

Bis zu den kürzlich erschienen Kombinationsstudien (Ezetimib + Statin und PCSK9 + Statin) war die Datenlage eindeutig negativ für alle Cholesterinsenker außer Statinen. Grund hierfür könnte sein, dass zwei Substanzeigenschaften der Statine gebrauchtwerten um einen positiven Effekt auf relevante klinische Outcomes zu sehen, die Cholesterin-senkende und die anti-entzündliche Wirkung. Eine reine Cholesterin-senkende Monotherapie mit Ezetimib ist ohne Vorteil. Auch bei dieser Studienserie ist Zurückhaltung geboten: 1) Alle PCSK9-Inhibitoren wurden zusammen mit einem Statin gegeben, eine Monotherapie mit PCSK9-Hemmern und reine Cholesterin-Senkung bleibt also weiterhin unbewiesen; 2) Wie hier richtig geschrieben wird ist nicht sicher ob die Dosis der PCSK9-Hemmer langfristig neurologisch toleriert wird.
LNS

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