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Medizin

Morbus Crohn: Antisense-Medikament beeindruckt (nicht alle) durch hohe Remissionsrate

Donnerstag, 19. März 2015

Rom – Ein neuartiger Wirkstoff, dessen Lizenzrechte dem Hersteller im letzten Jahr eine Rekordsumme wert waren, hat in einer Phase II-Studie im New England Journal of Medicine (2015; 372: 1104-13) bei Patienten mit Morbus Crohn eine ungewöhnlich hohe Remissionsrate erzielt. Doch eine Editorialistin bleibt skeptisch.

Der US-Konzern Celgene hat sich im April letzten Jahres für 710 Millionen US-Dollar die Rechte an der Substanz GED-0301 gesichert. Dabei handelte es sich lediglich um eine Anzahlung. Wenn GED-0301, das jetzt Mongersen heißt, tatsächlich eingeführt wird, sind insgesamt 2,6 Milliarden US-Dollar an Nogra Pharma zu zahlen, einer Tochter des italienischen Giuliani-Konzerns. Der bisher größte „upfront licensing deal“ der Pharma­geschichte dürfte sicherstellen, dass Mongersen, falls es zugelassen wird, zu einem der teuersten Medikamente zur Behandlung des Morbus Crohn wird.

Mongersen gehört zu den Antisense-Oligonukleotiden, die im Zellkern gezielt an eine Messenger-RNA binden und dadurch die Umsetzung des Gens verhindern. Das Angriffsziel von Mongersen ist  SMAD7. Die Abkürzung steht für „Mothers against decapentaplegic homolog 7“, wie die Entdecker das Gen der Fruchtfliege mit einem gewissen Sinn für Humor genannt haben.

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Das Gen SMAD7 gibt es auch beim Menschen, und frühere Untersuchungen haben gezeigt, dass das Gen bei Patienten mit Morbus Crohn vermehrt aktiv ist. Das SMAD7-Protein blockiert den „transforming growth factor“ (TGF) beta 1, der anders als sein Name vermuten lässt keinen Krebs auslöst, sondern die Aktivität von Makrophagen und anderen Immunzellen hemmt, die beim Morbus Crohn eine Rolle spielen. Die doppelte Verneinung ergibt hier, dass zu viel SMAD7-Protein die Darmentzündung fördert, was Mongersen verhindern soll.

Untersucht wurde dies in der Phase II-Studie an 16 Zentren in Italien an Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Morbus Crohn (Morbus Crohn Activity Index (CDAI) von 220 bis 400). Die 166 Studienteilnehmer wurden auf vier Gruppen randomisiert und über zwei Wochen täglich mit 10, 40 oder 160 mg der oral verfügbaren Substanz oder mit Placebo behandelt.

Der primäre Endpunkt war eine klinische Remission am Tag 15, definiert als ein CDAI von weniger als 150 Punkten. Wie Giovanni Monteleone von der Universität Rom Tor Vergata und Mitarbeiter jetzt mitteilen, erreichten in den beiden oberen Mongersen-Dosierungen 55 Prozent und 65 Prozent das Ziel. Die niedrige Dosis Unterschied sich nicht wesentlich von dem Placebo-Arm, wo es bei 10 Prozent zur Remission kam.

Remissionsraten von 55 und 65 Prozent sind in der Behandlung von Morbus Crohn beispiellos. Mit Infliximab wurden 32,5 Prozent (in der SONIC-Studie), mit Adalimumab 36 Prozent (in der CLASSIC-I-Studie) und mit Vedolizumab 14,5 Prozent (in der GEMINI-2-Studie) erzielt. Mongersen könnte deshalb die Wirksamkeit der sogenannten Biologika deutlich übertreffen, wie Severine Vermeire von der Universität Löwen in Belgien berichtet.

Doch die Gastroenterologin nennt einige Schwächen der Studie, die sie an den Ergebnissen zweifeln lässt. Zum einen war die Diagnose der Erkrankung bei den Teilnehmern nicht durch eine Koloskopie gesichert worden, wie dies heute üblich ist. Es bleibe deshalb offen, ob tatsächlich alle Teilnehmer die für die Krankheit charakte­ristischen Mukosaläsionen aufwiesen.

Darüber hinaus sei die Konzentration des C-reaktiven Proteins (CRP) mit 4-5mg/l relativ niedrig gewesen. Bei 39 Prozent der Patienten sei dieser Marker für eine Entzündungs­aktivität im Körper gar nicht erhöht gewesen. Zwar müsse das CRP beim Morbus Crohn nicht notwendigerweise erhöht sein, doch ein Anteil von einem Drittel ohne CRP-Erhöhung sei doch ungewöhnlich, findet Vermeire. Und bei den Patienten mit erhöhten CRP-Werten sei es nur bei 18 Prozent zu einer Normalisierung gekommen.

Auch von einer guten Verträglichkeit ist Vermeire nicht restlos überzeugt. Die Behand­lungszeit von zwei Wochen sei zu kurz, um schwere Komplikationen auszuschließen. Da TGF beta 1 die Bildung von Kollagen und Fibronektin fördert, hält Vermeire bei einer längeren Behandlung eine „Fibrosierung“ im Darm nicht für ausgeschlossen. Es bleibe deshalb abzuwarten, ob die beeindruckenden klinischen Ergebnisse sich in den laufenden Phase III-Studien bestätigen lassen und Mongersen tatsächlich zum Beginn einer neuen Phase in der Behandlung des Morbus Crohn werde. © rme/aerzteblatt.de

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Avatar #696406
AntibesP
am Dienstag, 31. März 2015, 17:05

Morbus Crohn

Meine Cousine leidet bereits seit vielen Jahren unter Morbus Crohn und wenn sie einen ihrer Schübe hat, ist es für sie sehr unangenehm. Sie war auch schon bei sehr vielen Ärzten. Wenn dieses neue Medikament hilft, wäre das sehr erfreulich.
Ihre Ernährung hat sie mittlerweile komplett umgestellt. Zusätzlich nutzt sie einen speziellen Hocker auf der Toilette von Hoca, um in der natürlichen Sitzposition den Stuhlgang zu erledigen. Ihre Ärztin meinte, dass das den Darm beruhigen würde, weil sie nicht mehr so pressen müsste und sich im Darm keine Ablagerungen bilden können, die sonst Entzündungen herbeiführen könnten.
LNS

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