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Medizin

Dimethylfumarat: Bereits 11 PML-Fälle in Deutschland

Mittwoch, 8. April 2015

Bonn – In Deutschland sind mittlerweile elf Fälle einer progressiven multifokalen Leuken­cephalopathie (PML) unter der Therapie mit Dimethylfumarat-haltigen Arzneimitteln (Tecfidera, Fumaderm) bekannt geworden. Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) erinnert aus diesem Anlass eindringlich an die Notwendigkeit von regelmäßigen Blutbildkontrollen, um das Mittel bei einer Lymphopenie rechtzeitig absetzen zu können.

In der Dermatologie werden Tabletten mit Dimethylfumarat (als Fumaderm) bereits seit 1994 zur Behandlung der mittelschweren bis schweren Psoriasis vulgaris verordnet. Der Wirkmechanismus ist zwar nicht bekannt, die gute Wirkung bei der Dermatose dürfte aber über eine starke Immunsuppression zustande kommen. Die daraus resultierenden Gefahren für das Gehirn sind seit der Einführung von Tecfidera im Januar 2014 erneut in den Blickpunkt gerückt.

Tecfidera ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit schubförmig remittierender mMultipler Sklerose (RRMS) zugelassen. Die erfolgreiche Behandlung dieser Auto­immun­erkrankung macht eine deutliche Immunsuppression im Gehirn erforderlich. Dies birgt das Risiko einer Infektion mit dem John Cunningham (JC) Virus mit der Folge einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML).

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Das Problem wurde zuerst mit dem MS-Medikament Natalizumab deutlich, das bestimmten Immunzellen den Weg in das Gehirn versperrt und damit eine körpereigene Abwehr von JC-Virus-Infektionen ausschaltet. Die Komplikation tritt typischerweise nach einer längeren Behandlungsdauer auf. Sie wurde bei Natalizumab erst nach der Zulassung erkannt, was in den USA die zwischenzeitige Marktrücknahme des Präparats Tysabri zur Folge hatte.

Auch bei Tecfidera trat der erste PML-Fall erst nach der Zulassung auf. Im Oktober 2014 starb in Deutschland eine MS-Patientin, die Tysabri bereits im Rahmen einer klinischen Studie erhalten hatte und die Therapie nach der Zulassung fortsetzte. Zum Zeitpunkt der PML war sie bereits 4,5 Jahre mit dem Wirkstoff behandelt worden. Vor der PML hatte 3,5 Jahre lang eine anhaltende Lymphopenie bestanden, die trotz niedriger Leukozyten- und Lymphozytenwerte als klinisch nicht bedeutsam eingestuft worden war.

Aus der Behandlung der Psoriasis mit Fumaderm war allerdings bekannt, dass eine anhaltende Lymphopenie das Risiko auf opportunistische Infektionen erhöht, zu denen auch die JC-Virusinfektion gehört. Anlässlich von drei Fällen einer PML hatte der Hersteller im Juni 2013 einen Rote-Hand-Bericht an die Dermatologen adressiert.

Nach dem Todesfall im Oktober 2014 hat das BfArM die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) alarmiert. Das daraufhin eingeleitete „Worksharing-Variation-Verfahren“, das einheitliche Empfehlungen für die Fachinformationen erstellen soll, ist noch nicht abgeschlossen.

Inzwischen sind indes weitere PML-Fälle bekannt geworden: Nach der Anwendung von Fumaderm sind neun Patienten und nach der Anwendung von Tecfidera zwei Patienten erkrankt. Einzelheiten zu den Fällen werden nicht mitgeteilt. Das BfArM betont allerdings erneut die Bedeutung einer längerfristigen, schweren Lymphopenie als Risikofaktor für die Entstehung einer PML. Die Ärzte werden erneut auf die Notwendigkeit regelmäßiger Blutbildkontrollen (inklusive Differential-Blutbild) bei allen Patienten hingewiesen, die mit Dimethylfumarat-haltigen Arzneimitteln behandelt werden.

Bei Vorliegen niedriger Lymphozytenwerte sollte die Therapie abgebrochen werden. Die Fachinformation von Fumaderm fordert in den ersten 3 Monaten Kontrollen im 14-tägigen Abstand. Bei unauffälligen Befunden wird eine monatliche Blutbildkontrolle für ausreichend erachtet. Bei Tecfidera muss vor der Behandlung  ein großes Blutbild vorliegen. Eine Kontrolle wird nach 6 Monaten der Behandlung empfohlen sowie danach alle 6 bis 12 Monate und wenn klinisch indiziert. Das Krankheitsbezogene Kompetenznetz Multiple Sklerose (KKNMS) rät zu einem kürzeren Intervall von sechs bis acht Wochen.

© rme/aerzteblatt.de

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