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Medizin

Hämophilie: Wirkstoff gegen Antithrombin senkt Blutungsrisiko

Montag, 13. April 2015

Cambridge - Die Störungen der Blutgerinnung, zu der es beim Mangel der Gerinnungs­faktoren VIII (Hämophilie A) oder IX (Hämophilie B) kommt, könnten durch die Ausschaltung des physiologischen Gerinnungshemmers Antithrombin III gemildert werden. Dies zeigen tierexperimentelle Studien in Nature Medicine (2015; doi:10.1038/nm.3847).

Antithrombin III ist im Körper der Gegenspieler der Blutgerinnungsfaktoren. Das in der Leber gebildete Protein hemmt vor allem Thrombin und Faktor Xa. Ein Mangel an Antithrombin III führt deshalb zu einer gesteigerten Gerinnung. Die Betroffenen neigen zu Thrombosen und Embolien. Eine Hämophilie, die durch den Mangel an Gerinnungsfaktoren ausgelöst wird, hat die gegenteilige Wirkung. Klinische Beobachtungen zeigen, dass bei Patienten, die gleichzeitig einen Mangel an Antithrombin III haben, die Auswirkungen der Hämophilie abgeschwächt sind.

Ein Antithrombin III-Mangel kann heute durch eine RNA-Interferenz künstlich herbeigeführt werden. Es handelt sich dabei um kurze RNA-Moleküle, die sich im Zellkern an die Messenger-RNA anlagern und die Bildung des Proteins in den Ribosomen verhindern. Der Wirkstoff ALN-AT3, den die auf RNA-Interferenz-Substanzen spezialisierte Firma Alnylam Pharmaceuticals hergestellt hat, kann die Bildung von Antithrombin III in der Leber stoppen. Bei den Versuchstieren fiel die Antithrombin III-Konzentration um bis zu 80 Prozent. Dies führt bei normalen Versuchstieren zu tödlichen Thrombosen. Auch beim Menschen ist der völlige Ausfall nicht mit dem Leben vereinbar. Patienten mit angeborenem Antithrombin III-Mangel haben meist eine Restaktivität von 40 bis 60 Prozent.

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Mäuse mit Hämophilie A oder B überlebten in den Experimenten dagegen die Blockade von Antithrombin III. Bei ihnen verbesserten sich die Blutgerinnungswerte, was Akin Akinc von Alnylam und Mitarbeiter aus den USA und Frankreich durch verkürzte Blutungszeiten bei Verletzungen der Blutgefäße belegt. Auch bei Menschenaffen, bei denen durch Inhibitoren von Faktor VIII künstlich eine Hämophilie A herbeigeführt wurde, verbesserte ALN-AT3 die Blutgerinnung.

Die Firma hat kürzlich mit einer Phase I-Studie begonnen, an der 42 Patienten mit Hämophilie A und B teilnehmen sollten. Die Vorteile sehen die Forscher darin, dass ALN-AT3 anders als die Gerinnungsfaktoren nicht intravenös, sondern subkutan verabreicht werden kann. Die Wirkung hält dann länger als eine Woche an, während die Gerinnungsfaktoren mehrmals täglich substituiert werden müssen. Außerdem besteht laut Akinc nicht die Gefahr, dass Antikörper die Wirkung von ALN-AT3 aufheben, wie dies bei substituierten Gerinnungsfaktoren gelegentlich der Fall ist. Schließlich könnte ALN-AT3 bei vielen angeborenen Störungen der Blutgerinnung eingesetzt werden. © rme/aerzteblatt.de

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