Wieso Dapagliflozin die Glucagon-Aus­schüttung steigert

Lille – Dapagliflozin und vermutlich auch andere SGLT-2-Inhibitoren haben eine para­doxe Wirkung auf den Blutzucker. Der gewünschte Effekt ist eine Steigerung des Glukoseverlusts über die Nieren, was den Blutzucker senkt. Gleichzeitig kommt es aber zu einer vermehrten Glukosefreisetzung aus der Leber, was einen gegensätzlichen Effekt auf den Blutzucker hat. Forscher führen dies in Nature Medicine (2015; doi:10.1038/nm.3828) auf eine Steigerung der Glucagon-Ausschüttung in den Alpha-Zellen des Pankreas zurück.

Die Bedeutung von Glucagon für den Blutzucker wird häufig übersehen. Zwischen den Mahlzeiten, wenn Insulin den Blutzucker auf die Zellen verteilt hat, vor allem aber nachts, sorgt das Hormon dafür, dass genügend Glukose im Blut vorhanden ist, um das Gehirn zu versorgen. Glucagon erreicht dies über eine vermehrte Freisetzung von Glukose aus der Leber. Es fördert dort den Abbau der Vorräte (Glykogenolyse) und die Neupro­duktion (Glukoneogenese). Glucagon kann als Gegenspieler von Insulin bezeichnet werden.

In dieses Bild will eine kürzlich entdeckte Nebenwirkung von Dapa- und anderen Gliflozinen nicht passen. Diese steigern den Glucagon-Spiegel, was im Prinzip die Blutzucker-senkende Wirkung dieser Wirkstoffklasse abbremst. Der Grund war bisher unklar. Ein Team um François Pattou vom European Genomic Institute for Diabetes in Lille hat jetzt entdeckt, dass der Glukose-Transporter SGLT2, über dessen Blockade Gliflozine die Glukoseausscheidung in den Nieren fördern, auch in den Alpha-Zellen des Pankreas vorhanden ist. Seine Hemmung dort hat den Experimenten zufolge eine Steigerung der Glucagon-Freisetzung aus den Alpha-Zellen zur Folge.

Die Bedeutung für die Behandlungsstrategien beim Typ 2-Diabetes ist noch offen. Die Kombination von Gliflozinen mit Metformin, das die Glukoneogenese in der Leber hemmt, könnte eine sinnvolle Kombination sein. Laut Pattou bieten sich aber auch Kombina­tionen von Gliflozinen mit Sulfonylharnstoffen an, die die Freisetzung von Insulin aus den Beta-Zellen fördern, oder mit GLP-1-Analoga, die die Freisetzung von Glucagon in den Alpha-Zellen hemmen. Welche Kombinationen sinnvoll und vor allem auch sicher sind, dürfte sich allerdings erst in klinischen Studien entscheiden.

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