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Medizin

Genome Editing lindert Mitochondriopathien im Tierexperiment

Montag, 27. April 2015

dpa

La Jolla – In der gleichen Woche, in der ein Forscherteam beim Versuch gescheitert ist, eine Beta-Thalassämie durch Genome Editing von Embryonen zu korrigieren, beschreibt ein anderes Forscherteam in Cell (2015; 161: 459-469), wie mit einer ähnlichen Methode Mitochondriopathien gelindert werden könnten.

Mitochondriopathien werden durch Mutationen in einem der 37 Gene ausgelöst, die in den Kraftwerken der Zellen enthalten sind. Sie sind keineswegs ein Relikt der Evolution. Eukaryoten sollen durch die Aufnahme aerober Bakterien die Fähigkeit zur Energie­produktion mittels Sauerstoff erworben haben. Die Gene enthalten die Erbinformation für die dafür benötigten Enzyme der Atmungskette.

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Ihr Ausfall hat Erkrankungen in Geweben mit hohem Energiebedarf zur Folge wie Mus­keln (Myopathie), Herzmuskel (Kardiomyopathie) und Gehirn (Enzephalopathie). Mitochondriopathien sind häufig. Eines von 5.000 Kindern soll an einer Mitochon­drio­pathie leiden. Eine von 200 Frauen soll Überträgerin von Gendefekten sein, die eine Mitochondriopathie auslösen kann. Mitochondriopathien werden nur von den Müttern auf die Kinder vererbt, da die Mitochondrien bei der Befruchtung stets von der mütterlichen Eizelle übernommen werden. Die Spermien steuern nur die DNA für den Zellkern bei.

Die Eizelle und die aus ihr entstehenden Zellen enthalten eine größere Anzahl von Mitochondrien mit mehreren DNA-Kopien. Pro Zelle des Körpers sollen es zwischen 1.000 und 100.000 Genkopien sein. Bei den meisten Mitochondriopathien fällt nur ein Teil der Mitochondrien infolge von Mutationen aus. Nicht immer hat dies eine Erkrankung zur Folge. Experten schätzen, dass je nach Gendefekt 60 bis 95 Prozent der Mitochon­drien defekt sein müssen, bevor es zu Ausfallerscheinungen kommt.

Defekte und intakte Mitochondrien vermehren sich durch Teilung. Wenn die defekten Mitochondrien gezielt ausgeschaltet werden, erhöht sich automatisch der Anteil der gesunden Mitochondrien. Genau dies ist das Ziel des Genome Editing, das ein Team um Juan Carlos Izpisua Belmonte vom Salk Institute for Biological Studies in La Jolla entwickelt hat.

Als Instrument wählte das Team das Restriktionsenzym TALEN (Transcription activator-like effector nucleases). Es bindet an bestimmte Sequenzen des Genoms und durchtrennt dann die DNA. TALEN ist vom Wirkmechanismus her mit dem CRISPR/Cas-System vergleichbar, mit dem chinesische Forscher versucht haben, das Gen für die Beta-Globin-Kette aus dem Erbgut eines Embryos herauszuschneiden und durch ein korrekte Version zu ergänzen. In der letzten Woche mussten die Forscher einräumen, dass das CRISPR/Cas-System für diesen chirurgischen Eingriff am Erbgut nicht genau genug funktioniert.

Bei der Behandlung von Mitochondriopathien, die Belmonte vorschlägt, müssten nur die genetisch defekten Mitochondrien ausgeschaltet werden. Die korrekte Version der Gene einzubauen, ist nicht erforderlich. Die Erkrankung würde durch Zellteilung der gesunden Mitochondrien vermieden.

Laut Belmonte wäre es auch nicht notwendig, dass alle defekten Mitochondrien entfernt würden. Es würde ausreichen, wenn der Anteil der defekten Mitochondrien unter den Anteil von 60 bis 95 Prozent fiele, ab dem es zu einer Erkrankung kommt. Für diese Aufgabe scheint das gegenüber dem CRISPR/Cas-System ungenauere TALEN ausreichend effizient zu sein.

Das Team um Belmonte hat das Genome Editing an Mäusen untersucht. Die erste Serie von Experimenten wurde an Tieren durchgeführt, die zwei unterschiedliche Varianten von mitochondrialer DNA hatten. Die Injektion von TALEN in die befruchteten Eizellen vermin­derte eine Variante. Die Embryonen wurden danach in den Uterus implantiert (wie dies auch bei der In-vitro-Fertilisation, IVF, üblich ist). Die Embryonen wurden erfolgreich ausgetragen und die Ergebnisse des Genome Editings wurden auf weitere Generationen weitervererbt.

Als nächstes behandelten die Forscher in Eizellen, die sie mit humanen Zellen fusionierten, zwei bei Menschen auftretende Formen von Mitochondriopathien: Beide, die hereditäre Leber-Optikusneuropathie mit Dystonie (LHOND) und das NARP-Syndrom (Neuropathie, Ataxie und Retinitis pigmentosa), konnten in vitro erfolgreich korrigiert werden.

Klinische Versuche sind derzeit nicht geplant. Belmonte will zunächst weitere Experimente an Eizellen aus IVF-Zentren durchführen, die vorerst aber nicht implantiert würden. Belmonte glaubt, dass das Verfahren ethisch weniger bedenklich ist als die mitochon­driale Ersatztherapie, die derzeit in den USA evaluiert und demnächst auch in Großbri­tannien erlaubt werden soll.

Bei dieser Methode werden vor der Befruchtung die defekten Mitochondrien der Mutter durch Mitochondrien einer gesunden Spenderin ersetzt. Das Kind hat dann genetisches Material aus drei verschiedenen Individuen, was in der Öffentlichkeit auf Verwunderung bis Ablehnung stieß. Bei der britischen Patientenorganisation Muscular Dystrophy UK, die auch die Eltern von Kindern mit Mitochondriopathien vertritt, stieß die neue Technik auf Zustimmung.

Die Leiterin Marita Pohlschmidt meinte, das Verfahren sei einfach durchzuführen und könnte schon bald von IVF-Kliniken in der ganzen Welt übernommen werden. Kritiker werden einwenden, dass niemals sichergestellt werden kann, dass die Enzyme von TALEN und CRISPR/Cas hundertprozentig effektiv arbeiten. Die versehentliche Elimination von gesunden Genen könnte schwerwiegende Folgen haben, die über Generationen weiter vererbt würden. © rme/aerzteblatt.de

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