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Medizin

Lebersche Kongenitale Amaurose: Nachlassende Wirkung der Gentherapie

Montag, 4. Mai 2015

Philadelphia – Eine Gentherapie, die seit 2007 an Patienten mit  der Leberschen Kongenitalen Amaurose (LCA) erprobt wird, hat offenbar eine zeitlich begrenzte Wirkung. Bei drei der ersten Patienten hat die Lichtempfindlichkeit der Netzhaut nach einer unmittelbaren Verbesserung in den ersten Monaten inzwischen wieder nachgelassen, wie die Forscher im New England Journal of Medicine (2015; doi: 10.1056/NEJMoa1412965) berichten.

Bei der am Scheie Eye Institute der Universität von Pennsylvania in Philadelphia entwickelten Therapie wird Patienten mit LCA ein Adenovirus unter die Netzhaut es Augapfels injiziert. Das Virus transportiert intakte Kopien des Gens RPE65, dessen Ausfall für etwa ein Zehntel aller LCA-Formen verantwortlich ist. Das Gen RPE65 enthält die Erbinformation für das Enzym Isomerohydrolase.

Es wird für das Recycling von 11-cis-Retinal benötigt, dem lichtempfindlichen Bestandteil des Sehpurpurs in den Sinneszellen der Retina. Ohne ein Recycling kommt es schon bald nach der Geburt zu schweren Sehstörungen, die ein Kennzeichen der LCA sind. In der Retina ist nicht nur das Pigmentepithel betroffen, in denen das Enzym Isomero­hydrolase gebildet wird. Auch die Sinneszellen, die es für die Sehleistung benötigen, sterben allmählich ab.

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Die ersten Ergebnisse der Gentherapie waren vielversprechend. Schon in den ersten Wochen nach der Behandlung kam es bei den meisten Patienten zu einer Verbesserung der Lichtempfindlichkeit. Die Gentherapie schien gut anzuschlagen. Bei vier der ersten 15 Patienten entwickelte sich am Injektionsort sogar eine „Pseudo-Fovea“, wie Artur Cideciyan vom Scheie Eye Institute kürzlich in Investigative Ophthalmology & Visual Science (2015; 56: 526-537) berichtete: Die Patienten hatten durch die Therapie einen neuen Ort des schärfsten Sehens erhalten. Einige konnten sogar wieder Buchstaben entziffern.

Die Anfangserfolge führten im Oktober 2013 zur Gründung der Firma Spark Thera­peutics mit Sitz in Philadelphia, die die Gentherapie vermarkten soll. Im November 2014 hat die US-Arzneibehörde FDA die Therapie als potenziellen Durchbruch („breakthrough therapy designation“) eingestuft, und eine Phase III-Studie wurde begonnen. Nach deren Abschluss könnte die Therapie auch in anderen Ländern angeboten werden. In Deutschland gibt es laut RO RETINA nur etwa 2.000 Betroffene, von denen etwa jeder zehnte einen Defekt im RPE65-Gen hat, der derzeit durch die Gentherapie korrigiert werden kann.

Jetzt droht jedoch ein Rückschlag. Bei drei Patienten, deren Behandlung mittlerweile 4,5 bis 6 Jahre zurückliegt, kam es etwa nach drei Jahren zu einer allmählichen Verschlech­terung: Die Fläche der Netzhaut, die dank der Gentherapie an Lichtempfindlichkeit gewonnen hatte, verkleinert sich seither wieder. Samuel Jacobson vom Scheie Eye Institute und Mitarbeiter vermuten, dass die Gentherapie zwar das Recycling von 11-cis-Retinal in den Pigmentzellen wieder hergestellt hat. Ihre Untersuchungen lassen jedoch vermuten, dass sich der Untergang der Sinneszellen, die 11-cis-Retinal verwenden, fortgesetzt hat.

Zu ähnlichen Ergebnissen ist ein Team um James Bainbridge vom Moorfields Eye Hospital in London gekommen, wo die Gentherapie an 12 Patienten durchgeführt wurde. Die Lichtempfindlichkeit der Retina habe sich nach sechs bis 12 Monaten wieder verschlechtert, berichtet das Team ebenfalls im New England Journal of Medicine (NEJM 2015; doi: 10.1056/NEJMoa1414221). Tierexperimente der britischen Forscher an Hunden zeigen, dass die Produktion des RPE65-Proteins stark von der Dosis der Gentherapie abhängt.

Bainbridge vermutet auch, dass auch das Alter der Patienten eine Rolle spielt. Da die Degeneration der Retina beim Menschen frühzeitig einsetzt, sollten bei Kindern die besten Ergebnisse erwartet werden. Dies war allerdings in der britischen Studie nicht der Fall. Bei zwei Kindern im Alter von sechs und zwei weiteren im Alter von zehn Jahren waren die Behandlungsergebnisse schlechter als bei Teenagern oder jungen Erwachsenen.

Die Studienergebnisse hinterlassen deshalb viele offene Fragen. Sie betreffen die Dosis und die Auswahl der Patienten. Jacobson überlegt jedoch, ob sie künftig auf Patienten beschränkt werden sollte, die noch über genügend Reserven an Sinneszellen verfügen. Einige Patienten könnten möglicherweise auch von einer zweiten Runde der Gentherapie profitieren, bei der die Injektion in bisher unbehandelte Regionen der Retina erfolgen könnte. © rme/aerzteblatt.de

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