NewsMedizinTAS-102 verlängert Überleben bei refraktärem Darmkrebs
Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...

Medizin

TAS-102 verlängert Überleben bei refraktärem Darmkrebs

Freitag, 15. Mai 2015

Boston - Ein Zytostatikum, das bereits vor 50 Jahren entwickelt, aber lange als zu toxisch eingestuft wurde, hat in einer Phase III-Studie im New England Journal of Medicine (2015; 372: 1909-1919) das Fortschreiten eines metastasierten Kolorektalkarzinoms verlangsamt und das Leben der zuvor „austherapierten“ Patienten verlängert – bei insgesamt vertretbaren Nebenwirkungen.

Das Zytostatikum Trifluridin wurde in den späten 1950er Jahren etwa zur gleichen Zeit wie 5-Fluoruracil (5-FU) entwickelt. 5-FU wurde zu einem häufig eingesetzten Zytos­tatikum, das heute beim Kolorektalkarzinom das Grundgerüst von Kombinationen wie FOLFIRI (mit Irinotecan) oder FOLFOX (mit Oxaliplatin) bildet.

Der systemische Einsatz von Trifluridin in der Krebstherapie wurde bald verlassen, weil die Nebenwirkungen zu stark waren (In Augentropfen wird es heute als Mittel gegen Herpes-Infektionen der Hornhaut eingesetzt). Vor etwa 15 Jahren begann der japanische Hersteller Taiho Pharmaceutical Trifluridin erneut für die Krebstherapie einzusetzen. Dieses Mal wurde Trifluridin mit einer zweiten Substanz, Tipiracil, kombiniert, die den Abbau von Trifluridin hemmt und dadurch stabilere Wirkstoffspiegel ermöglicht, was sich günstig auf die Verträglichkeit auswirkt.

Anzeige

Die ersten klinischen Studien verliefen vielversprechend. Mitte 2012 wurde dann an weltweit 116 Zentren, darunter 13 Kliniken in Deutschland, eine Phase III-Studie begonnen, deren Ergebnisse Robert Mayer vom Dana-Farber Cancer Institute in Boston und Mitarbeiter jetzt vorstellen. An der Studie nahmen 800 Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom teil, bei denen mindestens zwei frühere Therapien versagt hatten.

Dazu hatte regelmäßig eine 5-FU-basierte Therapie gehört. Fast alle Patienten waren auch mit Bevacizumab behandelt worden und jeder fünfte erhielt den Tyrosinkinase-Inhibitor Regorafenib, der im Verlauf der Studie eingeführt worden war. Die Hälfte der als „austherapiert“ eingestuften Patienten wurde mit TAS-102 behandelt, wie Taiho die Kombination aus Trifluridin und Tipiracil bezeichnet. Die Dosis der beiden oral verfügbaren Komponenten betrug zweimal täglich 35 mg/m2. Sie wurden an den Tagen 1 bis 5 und 8 bis 12 eines 28-tägigen Zyklus verabreicht. In der Vergleichsgruppe wurden die Patienten mit Placebo behandelt.

Primärer Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben. Wie Mayer und Mitarbeiter berichten, verlängerte TAS-102 das Gesamtüberleben von 5,3 auf 7,1 Monate. Die Hazard Ratio auf einen Tod betrug in der TAS-102 Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe 0,68. Bei einem 95-Prozent-Konfidenzintervall von 0,58 bis 0,81 war der Unterschied signifikant, so dass von dieser Seite einer Zulassung nichts im Wege stehen dürfte. In den USA und Europa ist die Zulassung beantragt. In Japan wurde das Mittel im Mai 2014 unter dem Markennamen „Lonsurf eingeführt.

Auch von Seiten der Verträglichkeit dürfte es keine Einwände geben. Die häufigsten klinischen Nebenwirkungen waren eine Neutropenie bei 38 Prozent und eine Leukopenie bei 21 Prozent der Behandelten. Insgesamt 4 Prozent der Patienten entwickelten eine febrile Neutropenie, die bei einem Patienten tödliche Folgen hatte.

Die mediane Zeit bis zur Verschlechterung des Allgemeinzustandes (alle Patienten hatten zu Beginn der Performance-Status ECOG 0 bis 1) wurde durch TAS-102 von 4,0 auf 5,7 Monate hinausgezögert. Die Hazard-Ratio von 0,66 war mit einem 95-Prozent-Konfidenzintervall von 0,56 bis 0,78 ebenfalls signifikant.

Dass Trifluridin nach einem Wirkungsverlust von 5-FU noch eingesetzt werden kann, könnte mit Unterschieden im Wirkungsmechanismus zusammenhängen. Beide Mittel greifen in die DNA-Synthese ein. Bei 5-FU geschieht dies indirekt durch Hemmung eines Enzyms, das die Pyrimidinbase Thymidin für die DNA-Synthese bereitstellt. Trifluridin scheint dagegen als falscher Baustein direkt in die DNA eingebaut zu werden. Auch die Funktion des Partners ist anders. Leucovorin verstärkt als Co-Enzym die Enzymblockade durch 5-FU. Tipiracil hemmt den Abbau von Trifluridin. Dies verlängert die Wirkdauer und verhindert toxische Konzentrationsspitzen.

© rme/aerzteblatt.de

Kommentare

Die Kommentarfunktion steht zur Zeit nicht zur Verfügung.
LNS

Fachgebiet

Stellenangebote

    Weitere...

    Aktuelle Kommentare

    Archiv

    NEWSLETTER