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Medizin

Neuer Therapieansatz: DNAzym verhindert allergische Reaktion bei Asthmapatienten

Montag, 18. Mai 2015

Marburg – Ein DNAzym, das in Abwehrzellen das Steuer-Gen GATA3 aufspürt und zerschneidet, kann offenbar allergische Reaktionen stoppen. Der inhalative Wirkstoff aus der „Spin-Off“-Firma einer deutschen Universität hat in einer klinischen Phase 2-Studie die asthmatische Reaktion auf eine Allergenprovokation deutlich vermindert und sich dabei als sicher und gut verträglich erwiesen. Die Ergebnisse wurden auf der Jahrestagung der American Thoracic Society in Denver vorgestellt und im New England Journal of Medicine (2015; doi: 10.1056/NEJMoa1411776) publiziert.

DNAzyme sind synthetische DNA-Moleküle, die in der Natur nicht vorkommen. Sie bestehen aus einer kurzen DNA-Kette und einem Enzym. Die Sequenz der kurzen DNA-Kette ist so gewählt, dass sie komplementär mit der Messenger-RNA eines Gens ist, das ausgeschaltet werden soll. Das DNAzym verbindet sich mit dem Ziel-Gen und zerschneidet es dann. Das von Forschern der Firma Sterna Biologicals synthetisierte DNAzym hgd40 - der aktive Bestandteil des Wirkstoffs SB010 – ist 34 Basen lang. Sein Zielobjekt ist der Transkriptionsfaktor GATA3, ein zentrales Steuer-Gen, das in T-Helfer-Zellen die sogenannte Th2-Antwort auslöst. Der Th2-Endotyp ist gekennzeichnet durch die Freisetzung der Interleukine 4, 5 und 13. Diese Zytokine veranlassen B-Zellen zur Bildung von IgE-Antikörpern und sie orchestrieren eine eosinophile Entzündung, die ein Merkmal allergischer Erkrankungen, beispielsweise des Asthma bronchiale ist.

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Dass GATA3 ein gut gewähltes Ziel ist und dass SB010 (sprich: hgd40) ein effektiver Wirkstoff ist, hatte sich bereits in den tierexperimentellen Studien angedeutet. Auch die in vitro-Experimente an menschlichen T-Zellen waren vielversprechend. Die ersten klinischen Versuche wurden seit Januar 2013 an sieben Zentren in Deutschland durchgeführt. Bei den Teilnehmern handelte es sich um Patienten mit mildem Asthma, die außer kurzwirkenden Bronchodilatatoren bisher keine Therapie erhalten hatten. Eventuelle inhalative Kortikosteroide wurden zwei Wochen vor Therapiebeginn abgesetzt. Voraussetzung für die Teilnahme war der Nachweis einer allergischen Erkrankung durch einen positiven Prick-Test und eine positive bronchiale Provokation.

In einer randomisierten Doppelblindstudie inhalierten die 40 Teilnehmer dann über 28 Tage jeden Morgen mit einem Vernebler den Wirkstoff SB010 oder ein Placebo. Danach wurde ein erneuter bronchialer Provokationstest mit Metacholin durchgeführt. Die Bronchokonstriktion wurde durch Bestimmung der exspiratorischen Volumen in 1 Sekunde (FEV1) gemessen. Die Tests wurden 10-180 Minuten nach der Provokation (allergische Frühreaktion) und vier bis sieben Stunden später (allergische Spätreaktion) durchgeführt.

Nach den jetzt vom Team um Prof. Harald Renz von der Philipps-Universität Marburg vorgestellten Ergebnissen verminderte SB010 die Frühreaktion um 11 Prozent (gemessen an der AUC, dem Integral der FEV1-Werte im zeitlichen Verlauf), während der Wert im Placebo-Arm um 10 Prozent angestiegen war. Die Spätreaktion wurde durch SB010 um 34 Prozent vermindert gegenüber einem Anstieg um 1 Prozent im Placebo-Arm der Studie. In beiden Endpunkten waren die Unterschiede signifikant.

Die abgeschwächte Spätreaktion - sie ist der wichtigere Parameter für den Umbau der Atemwege und war deshalb primärer Endpunkt der Studie – machte sich auch in einer verminderten Zahl von Eosinophilen und einer niedrigeren Konzentration von Tryptase im Sputum sowie in niedrigeren Plasmaspiegeln von IL-5 bemerkbar. Ein Einfluss auf die Stickstoffmonoxidkonzentration in der Ausatemluft und in der bronchialen Hyperreagibilität war nicht erkennbar.

Die 28-tägige Therapie wurde von den Patienten gut vertragen, so dass es keine Sicherheitsbedenken gegen eine Fortführung der klinischen Entwicklung gibt. Die Editorialisten Bruce Bochner und Robert Schleimer halten SB010 für einen viel versprechenden Ansatz, da das Mittel ein zentrales Steuer-Gen ausschaltet, während eine Reihe anderer Biologika wie Lebrikizumab (bindet an Interleukin-13), Mepolizumab und Reslizumab (binden an Interleukin-5), Benralizumab (blockiert den Interleukin-5-Rezeptor) und Dupilumab (blockiert die gemeinsame alpha-Kette des Rezeptors für Interleukin-4 und Interleukin-13) nur sehr selektiv in die Th2-Reaktion eingreifen. © rme/aerzteblatt.de

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